Spigolature Genetica Clinica/Umana Maggio 2015. R. Tenconi

Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale del mese di Maggio 2015 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.

DA NON PERDERE

Woman with gene for Huntington’s disease fails in attempt to sue her father’s doctors for failing to alert her. BMJ 2015;350:h2864. Bella questione mai risolta (da noi, ndr). Una donna ha denunciato per negligenza il SSN inglese perché suo padre, con m. Huntington, non aveva dato il consenso al medico di comunicare la diagnosi alla figlia, che poi è risultata portatrice della mutazione. La corte ha deciso di non proseguire perché la denuncia non avrebbe avuto alcuna probabilità di successo.

La storia inizia quando al padre della donna viene fatta diagnosi di m. Huntington quando era in carcere perché aveva sparato a sua moglie. La figlia, allora gravida, dice che se l’avesse saputo avrebbe abortito. I medici avevano avvertito il padre dell’opportunità di avvisare la figlia ma l’uomo non ha dato il consenso per paura di sue reazioni estreme come il suicidio o l’aborto. La donna, dopo il parto, ha saputo per caso la diagnosi da un medico che aveva in cura il padre. Lei è risultata portatrice della mutazione, suo figlio non è stato testato e se lo vorrà lo farà raggiunta l’età adulta. L’avvocato della donna, nella richiesta, ha citato una dichiarazione della British Society of Human Genetics del 2006: “In special circumstances it may be justified to break confidence where the aversion of harm by the disclosure substantially outweighs the patient’s claim to confidentiality”, come ad es. quando una persona si rifiuta di informare parenti a rischio genetico o di fornire informazioni che consentano di applicare uno specifico test genetico (www.rcpath.org/

Resources/RCPath/Migrated%20Resources/Documents/G/).

Ma secondo il giudice per considerarla negligenza del medico la querelante avrebbe dovuto dimostrare che i medici avevano nei suoi confronti “a duty of care”, sebbene lei non fosse loro paziente. E questa sarebbe stata una conclusione giuridica non in linea con altri casi, come ad es. la richiesta di indennizzo di genitori ingiustamente accusati di abusi sul loro figlio.

Attention deficit hyperactivity disorder and premature death. Lancet 2015;385:2132. Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Mortality in children, adolescents, and adults with attention

deficit hyperactivity disorder: a nationwide cohort study. Pg. 2190) di uno studio con un lungo follow up nella popolazione danese (1.922.248) ricorrendo ai registri sanitari nazionali danesi per verificare se le persone con ADHD (32.061) hanno, come sembra, una più precoce mortalità. Dopo aggiustamento per potenziali fattori confondenti, si è osservato che le persone con ADHD nel periodo di osservazione di 32 anni, hanno una probabilità significativamente maggiore di morire (tasso di mortalità aggiustata 2.07, IC al 95% 1.70-2.50). Come? Con comportamenti antisociali (violenze, crimini), uso di droghe (incidenti, combattimenti), disattenzione ed impulsività (incidenti, scarsa cura di sé), comportamenti a rischio (incidenti, salute). Un altro dato sconcertante di questo studio è l’età alla diagnosi, che è 12.5 anni, molto tardi il che significa mancato trattamento prima e il fatto che il rischio di morte prematura cresce con il crescere dell’età alla diagnosi. E questi dati cosa significano per i clinici? Anticipare la diagnosi, applicare le cure più appropriate e nel colloquio con i familiari precisare che, se anche risulta aumentato il rischio di morte prematura, questo in termini assoluti è molto basso (buon suggerimento, mai spaventare, ndr) e può essere affrontato con le adeguate cure.

Childhood attention-deficit/hyperactivity disorder. BMJ 2015;350:h1268. Clinical Review di una condizione frequente (2.2% dei maschi e 0.7% delle femmine), ADHD con sintomi persistenti ed invalidanti di disattenzione, iperattività e impulsività. Con problemi scolastici e domestici, di relazione sociale e il rischio di uso di droghe e di atti criminali. Una panoramica evidence based sull’individuazione e sul management precoce di questa condizione.

PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri, Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, Patologi ecc.).

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Autosomal dominant polycystic kidney disease: the changing face of clinical management. Lancet 2015;385:1993. Aggiornamento sul management del rene policistico AD, la più comune causa di insufficienza renale con una prevalenza di 1:543-4.000 persone, riscontrata e descritta per la prima volta all’autopsia del re polacco nel 1585 ed il cui meccanismo patogenetico è ancora in gran parte sconosciuto. Questa review sintetizza le novità recenti nella diagnosi e nel management clinico di questa frequente malattia. Interessante la Fig. 1 che mostra i fattori multifattoriali (età, sesso, etnia, geni modulatori, patologie come l’ipertensione) che agiscono nel causare l’incremento volumetrico del rene e sul eGFR (tasso presunto di filtrazione glomerulare che misura il funzionamento dei reni). Di questa ciliopatia ne vengono presentati i pathway coinvolti, tra cui mTOR (che non manca mai, ndr) e cAMP. E come si possano applicare interventi non specifici per rallentarne l’evoluzione verso l’insufficienza (come l’ipertensione)(Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. NEJM 2014;371: 2355 e Angiotensin Blockade in Late Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Pg. 2267), i modelli preclinici, i possibili bersagli terapeutici e cosa ci aspetta per il prossimo futuro, come sperimentazioni cliniche e modelli integrati di salute pubblica (bellissima la Fig. 4 che invita biologi, epidemiologi, medici e programmatori sanitari a condividere la loro attività per migliorare la vita, non solo la salute, di questi pz, ndr).

Per i neonatologi:

Newborn screening collides with privacy fears. Science 2015;348:740. Efficace e sintetico l’inizio: The wrinkled heel of nearly every baby in the United States is pricked at birth, and a few drops of blood are dabbed on filter paper and shipped off for analysis. Per diagnosticare 30 malattie gravi che possono essere curare se individuate precocemente. Ora una nuova legge in USA sollecitata da privati e dai conservatori richiede dal Marzo 2015 che vada raccolto il consenso per ricerche finanziate con fondi federali usando i campioni di sangue dei neonati, incluso il DNA ma non i nomi dei bambini. Così, argomentano molti ricercatori, si blocca il miglioramento e lo sviluppo di nuovi test di screening di routine e rimangono “congelate” le banche che hanno raccolto campioni di sangue di neonati su carta bibula. E allora ci si chiede “Do you want genetic privacy at the expense of everything else?”.

Growing older with congenital heart disease. Lancet 2015;385:1698. Editoriale di un articolo (Congenital Heart Disease in the Older Adult A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2015;131:1884) sulla sopravvivenza degli adulti con malformazione cardiovascolare. I miglioramenti della chirurgia e delle cure hanno prolungato la sopravvivenza e la sua qualità di vita dei pz con queste patologie. Nel lavoro vengono riportate le raccomandazioni dell’American Heart Association (AHA) per il trattamento dei pz di età > 40 anni, che riguardano la diagnosi, la terapia e il management delle complicazioni e dei fattori di rischio aterosclerotico. Viene sollecitato un intervento multidisciplinare raccomandando per ogni pz un’accurata anamnesi personale e prendendo visione della documentazione inziale della patologia e del tipo di intervento eseguito.

Case report. An epigenetic cause of seizures and brain calcification: pseudohypoparathyroidism. Lancet 2015;385:1802. Maschio di 22 anni che mentre andava in bici improvvisamente è caduto ed ha avuto una crisi convulsiva generalizzata. L’anamnesi familiare e personale è negativa e così anche l’obiettività, notata bassa statura (166 cm). La TC cerebrale, negativa per lesioni da traumi, mostrava diffuse calcificazioni dei gangli basali e dei lobi frontali. Riscontati alti livelli di CK (1.913 U/L, vn <170), ipocalcemia (1.13 mmol/L, vn 2.2-2.6) senza segni clinici,  iperfosfatemia (1.98 mmol/L, vn 0.48-1.45); all’EEG disritmia con rallentamenti. Il paratormone è risultato aumentato (110 ng/L, vn 11-67) e il TSH normale, quindi la diagnosi di Pseudoipoparatiroidismo, che include almeno 3 diverse malattie ereditarie con resistenza periferica al PTH clinicamente caratterizzate da bassa statura, deficit di sviluppo, brachidattilia e calcificazione od ossificazione di tessuti molli. Vi sono 3 diversi sottotipi: Ia (Osteodistrofia Albright), Ib, Ic e lo Pseudopseudoipoparatiroidismo. Il meccanismo patogenetico è costituito da un’alterata funzione delle proteine G che modificano il riassorbimento di calcio a livello renale causando l’ipocalcemia, l’iperfosfatemia e livelli aumentati di PTH. Ia è dovuta a mutazione con perdita di funzione del gene GNAS. Ib è un difetto di imprinting genomico con difetto di metilazione dell’allele materno di GNAS (le cellule tubulari renali esprimono prevalentemente l’allele materno, la mutazione dell’allele paterno comporta una normale risposta renale al PTH) (vedi anche Pseudopseudohypoparathyroidism. Lancet 2015;385:1123) (Spigolature Marzo 2015).

Quindi per il pz descritto in questo case report la diagnosi è di Pseudoipoparatiroidismo Ib e la crisi epilettica dovuta all’ipocalcemia. Messo in terapia con somministrazione di calcio e poi con Levetiracetam (derivato pirrolidinico) che ha normalizzato le anomalie biochimiche.

Quantitative optical coherence tomography angiography of vascular abnormalities in the living

human eye. PNAS 2015;112:E2395. I difetti di circolazione vascolare retinica sono un’importante causa di cecità. Per essere individuati e curati viene proposta una nuova tecnica chiamata angiografia con tomografia ottica a coerenza di fase (OCT), che fornisce immagini di alta qualità dei vasi sanguigni della retina e della coroide. Ha molti vantaggi rispetto alla tecnica angiografica con fluorescina per la sua rapidità di esecuzione, all’assenza di infusione IV di colorante e la capacità di immagini in 3D, con la possibilità di confronto di immagini nel tempo. Vengono portate immagini di retinopatia diabetica, degenerazione maculare legata all’età e coroideremia.

Tackling diagnostic delays in ALS. Lancet Neurology 2015;14:478. Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Sensitivity and specificity of threshold tracking transcranial magnetic stimulation for diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis: a prospective study. Pg.457) sul comune ritardo della diagnosi nella ALS, che dipende dall’identificazione della disfunzione dei motoneuroni sia superiori (UMN) che inferiori (LMN). Tale ritardo ostacola l’efficacia delle terapie e vi è quindi la necessità di una diagnosi precoce. Nell’articolo, un ampio studio prospettico, si presentano promettenti risultati ricorrendo alla stimolazione magnetica transcranica (TMS) per una precoce diagnosi di ALS (tecnica non invasiva di stimolazione elettromagnetica del tessuto cerebrale che studia il funzionamento dei circuiti e delle connessioni neuronali encefaliche provocando uno squilibrio ridotto e transitorio, wiki). La tecnica è sufficientemente sensibile e specifica nell’identificazione della disfunzione dei UMN in un periodo in cui il danno dei LMN non è ancora in grado di ridurre a livelli significativi le risposte motorie. In più la tecnica è utile per la diagnosi differenziale con altre malattie neuromuscolari. Quindi TMS sembra molto utile per anticipare la diagnosi e quindi per interventi terapeutici precoci e potenzialmente da inserire nella metodologia delle sperimentazioni cliniche, con l’avvertenza che richiede molta esperienza nell’interpretazione dei risultati che produce.

Colorectal cancer. Outlook Nature 2015;521:S1. Prospettiva sul cancro colorettale, quarto tumore come causa di morte dopo quello al polmone, fegato e stomaco. Oltre all’Editoriale:

Epidemiology. A disease of growth. The spread of colorectal cancer. S2.

Screening. Early alert.Pick a test, any test. S4.

Prevention. Tending the gut.There are ways of reducing your risk. S6.

Q&A. Out for blood. On liquid biopsies. S9.

Microbiome. Microbial mystery. The mysterious role of gut bacteria. S10.

Drug Development. Mix and match. Turning molecular data into therapies. S12.

Q&A. Banking on organoids. A new way to test drugs. S15.

Research challenges. 5 big questions. The puzzles facing scientists investigating colorectal cancer. S16.

Physical activity for smoking cessation in pregnancy: randomized controlled trial. BMJ 2015;350:h2415. Research article. L’attività fisica non aiuta a smettere di fumare, ma migliora la vita.

Covariation between human pelvis shape, stature, and head size alleviates the obstetric dilemma. PNAS 2015;112:5655. Il 3-6% delle nascite ha come complicazione un “parto ostruito”, responsabile dell’8% dei decessi materni; la più comune causa di parto ostruito è la sproporzione cefalopelvica (tra dimensioni del cranio fetale e pelvi materna) che in assenza di un efficace intervento medico comporta una mortalità materna dell’1.5% e frequenti sequele croniche per chi è sopravvissuta. Nonostante ciò nel corso dell’evoluzione il canale del parto non è aumentato di dimensioni. Questo “dilemma ostetrico” è la conseguenza del contrasto tra deambulazione bipede e le dimensioni cerebrali che nell’evoluzione sono notevolmente cresciute e dalla migliore sopravvivenza dei neonati di maggiori dimensioni. A complicare le cose poi il fatto, recentemente dimostrato, che le dimensioni neonatali e la durata della gravidanza non sono limitate solo dalle dimensioni pelviche materne ma anche dalla sua capacità metabolica. In questo lavoro si dimostra che le donne con dimensioni craniche elevate hanno anche un canale del parto di dimensioni maggiori e tendono ad avere bambini con aumentate dimensioni craniche. Questa covariazione (variazione congiunta di più variabili) contribuisce ad un parto più agevole probabilmente evolutosi in risposta ad una forte selezione.

Exposure to prescription opioid analgesics in utero and risk of neonatal abstinence syndrome: population based cohort study. BMJ 2015;350:h2102. Research article. La prescrizione di farmaci oppioidi analgesici in gravidanza comporta un basso rischio di sindrome di astinenza neonatale. L’uso prolungato rispetto a quello a breve termine e l’uso nella parte finale della gravidanza rispetto a quello più precoce sono associati ad un incremento di rischio.

Identifying and managing common childhood language and speech impairments. BMJ 2015;350:2318. Review su quanto si sa oggi sui comuni disturbi di linguaggio per aiutare i pediatri generali e chi si occupa di bambini con queste difficoltà ad identificarne la causa, stabilire se sia opportuno un intervento e prevederne il decorso.

IMMAGINI

In Sight and Out of Mind. NEJM 2015;372 2218

Measles. NEJM 2015;372:2217. Perché anche gli internisti sappiano riconoscere il morbillo in un adulto.

CASO CLINICO

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Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome and recurrent intrauterine fetal death. Lancet 2015;385:2120. Gravida di 40 anni, con deficit riproduttivo misto (due aborti e 3 maschi nati morti, e un bambino normale, di sesso femminile. Cromosomi della coppia normali. All’ecografia del 2° trimestre della settima gravidanza feto maschio con deficit di crescita fetale, intestino iperecogeno, idrope fetale e in 24 sg morte endouterina fetale. All’autopsia riscontrato eritroderma ed infiltrati infiammatori pluriviscerali, tra cui il pancreas, con eosinofilia e cristalli Charcot-Leyden, che sono un prodotto della degradazione degli eosinofili, che sono stati, dopo tale riscontro, cercati ed osservati anche nei tessuti dei tre nati morti, maschi, precedenti. L’eosinofilia e l’eritroderma fetale suggerivamo la diagnosi di sindrome Omenn (MIM #603554)(Immunodeficienza severa combinata con ipereosinofilia). Ma la mancata consanguineità della coppia e soprattutto la molecolare dei due geni (RAG1 e RAG2) è stata negativa. Secondo suggerimento diagnostico: sindrome XLR chiamata IPEX (sregolazione immunitaria, poliendocrinopatia, enteropatia (MIM #304790) con inizio nei primi mesi di grave diarrea (enteropatia), diabete I, ipotiroidismo, anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia, linfoadenopatia, epatite e nefrite. Di solito fatale entro i primi 2 anni se non trattata in modo aggressivo con immunosoppressione e trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Trovata nella madre e negli ultimi 2 feti una mutazione missenso non riportata in letteratura del gene malattia (FOXP3, fattore di trascrizione), localizzata nel dominio forkhead, dove hanno sede le mutazioni note come causa di malattia, mutazione quindi considerata causale. Comunicato il rischio. Nuova gravidanza, diagnosi non invasiva di femmina (2013), nata normale.

Significativo case report per la procedura adottata, soprattutto l’accurata analisi autoptica fetale (in quanti casi viene da noi fatta? Ndr) che ha portato alla diagnosi e all’appropriato counseling.

EPIGENETICA

Mammary cells have a memory. Nature 2015;521:129. E’ esperienza comune (anche da padre, ndr) che dopo la prima gravidanza diventa più facile l’allattamento al seno per le gravidanza successive. Per scoprire perché gli AA del lavoro che viene commentato (An epigenetic memory of pregnancy in the mouse mammary gland. Cell Rep. 2015;11:1102) hanno somministrato ormoni gravidici in femmine di topo monitorando le variazioni che avvenivano a livello mammario. Se il topo aveva già avuto una gravidanza le ghiandole mammarie si espandevano più in fretta e producevano più velocemente le proteine del latte rispetto a femmine alla prima gravidanza. L’analisi genetica delle cellule della ghiandola mammaria dopo la fine della lattazione ha mostrato che se l’animale aveva già avuto una gravidanza si verificava una perdita a lungo termine dei gruppi metilici del DNA di geni che vengono attivati durante la lattazione. Gli AA suggeriscono che la memoria epigenetica prepara questi geni ad una più veloce lattazione nelle successive gravidanze.

TERATOLOGIA

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Pregnant women are advised to seek medical advice if they need paracetamol for more than one day. BMJ 2015;350:h2759.Commento di un lavoro (Prolonged exposure to acetaminophen reduces testosterone by the human fetal testis in a xenograft model. Sci Transl Med 2015;7:1)(non ho il testo ma solo l’abstract) da cui risulta che nei topi xenotrapiantati l’uso prolungato, non di un solo giorno, di tale farmaco riduce la produzione di testosterone.

Sappiamo che alcune anomalie del tratto riproduttivo maschile sono dovute a bassi livelli di testosterone fetale e che l’assunzione protratta del paracetamolo da parte della gravida è associata nel bambino a criptorchidismo. Per  tentare di dare una base biologica a questo è stato usato un modello animale (topo castrato con impianto di tessuto testicolare umano), con tessuto trapiantato che imita bene lo sviluppo e la funzione del testicolo fetale. La somministrazione nel topo trapiantato per 7 giorni di paracetamolo ad un dosaggio paragonabile a quello usuale per l’uomo ha determinato rispetto ai controlli una riduzione del 45% del testosterone plasmatico e una riduzione del 18% del peso delle vescicole seminali. Effetto che non si verifica se il farmaco viene somministrato per un solo giorno. Nei ratti l’esposizione in utero al paracetamolo comporta la riduzione di enzimi steroidogenici  Cyp11a1, Cyp17a1. Sarà opportuno verificare con altri studi se sia proprio così e poi la dose e il periodo massimo di assunzione del farmaco da parte delle gravide privi di rischi fetali. E nel frattempo? Un membro del Royal College of Pediatrics and Child Health dice: la febbre di per sè può essere teratogena (spina bifida, malf. cardiache), quindi piccole diosi di paracetamolo possono essere indicate. Da evitarne un uso eccessivo, ma se hai febbre o dolori per i quali usi normalmente il paracetamolo, senti il medico (il quale che ti consiglierà? Ndr).

Antipsychotic drug use in pregnancy: high dimensional, propensity matched, population based cohort study. BMJ 2015;350:h2298. Il ricorso ad antipsicotici in gravidanza per avere una stabilizzazione psichiatrica in questo particolare periodo ha un ridottissimo impatto sulla salute a breve termine della madre (diabete gestazionale, ipertensione, tromboembolismo venoso) e del nato (parto pretermine, basso peso). Ma la frequenza di complicazioni è sufficiente per suggerire un’attenta valutazione materna e fetale.

Safety of psychotropic drugs in pregnancy. BMJ 2015;350:2260. Editoriale che commenta la ricerca qui sopra e quella citata nella selezione dell’Aprile 2015 (Selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine in early pregnancy and risk of birth defects: population based cohort study and sibling design. BMJ 2015;350:h1798). Sottotitolo: Reassuring findings on antidepressants and antipsychotics from the largest studies to date.

TERAPIA TRADIZIONALE, GENICA/CELLULE STAMINALI

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Wild-type microglia do not reverse pathology in mouse models of Rett syndrome. Nature 2015;521:E1. Recentemente è stato dimostrato che il trapianto di midollo osseo normale nel topo nullo di Mecp2 irradiato è stato in grado di prevenire il declino neurologico e la morte precoce tramite una normalizzazione dell’attività fagocitica microgliale. Questa segnalazione ha motivato la sperimentazione clinica nella s. Rett con trapianto di midollo osseo (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02171104 (2014)(currently recruiting participants: MT2013-31:Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Inherited Metabolic Disorders, Severe Osteopetrosis and Males With Rett Syndrome Following Conditioning With Busulfan (Therapeutic Drug Monitoring), Fludarabine +/- ATG). In questa breve comunicazione si è voluto replicare l’esperimento ricorrendo a 3 diversi modelli murini di s. Rett, uno di questi usato nella segnalazione su indicata. Si è visto però che nonostante il buon attecchimento microgliale il trapianto non è stato in grado di migliorare il deficit neurologico né prevenire la morte precoce. Inoltre si dimostra che la precoce e specifica espressione di Mecp2 a livello microgliale non fa migliorare il topo carente di Mecp2. In conclusione “our experiments do not support BMT as therapy for Rett syndrome” (e ora che si fa con la sperimentazione clinica  in corso? Ndr).

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Long-Term Effects of Retinal Gene Therapy in Childhood Blindness. NEJM 2015;382:1954. L’occhio, in particolare la retina, è un organo facilmente indagabile con le attuali tecniche di immagini, tanto che si usa il termine “microsopia in vivo”. Queste tecniche insieme a quelle funzionali consentono di valutare con grande precisione gli effetti di sperimentazioni cliniche in patologie retiniche come l’Amaurosi Leber, patologia geneticamente eterogenea (19 geni) che comporta cecità infantile. Mutazioni con perdita di funzione di uno di questi geni (RPE65) causano una forma recessiva di A. Leber  (5-10% dei pz con Amaurosi Leber recessiva). Il prodotto di questo gene, abbondante nel pigmento retinico, catalizza la tappa isomerasica del ciclo visivo. A differenza delle altre retinopatie le mutazioni di RPE65non coinvolgono la struttura dello strato esterno retinico fornendo quindi, come dice l’editoriale, una straordinaria “finestra di opportunità” per la terapia genica. Nello stesso fascicolo dell’Editoriale sono riportati i risultati di un lungo follow-up di due sperimentazioni cliniche con la somministrazione sottoretinica di un vettore virale ricombinante AAV2 che porta il gene RPE65. Nel primo lavoro (Improvement and Decline in Vision with Gene Therapy in Childhood Blindness. Pg. 1546. ClinicalTrial.gov numbers, NCT00481546) il follow-up di 5-6 anni dopo una singola iniezione in 3 pz con A, Leber dai 16 ai 23 anni ha mostrato, nell’occhio trattato, un miglioramento della sensibilità visiva dell’occhio trattato nei primi 3 anni, ma successivamente si assiste ad una perdita di fotorecettori retinici simili a quello dell’occhio non trattato. Nel secondo studio (Long-Term Effect of Gene Therapy on Leber’s Congenital Amaurosis. Pg. 1887. NCT00643747) con iniezione nella fovea in 12 pz, sempre da mutazione RPE65 si sono ottenuti risultati analoghi. In ambedue le sperimentazioni non vi è stato miglioramento dell’acuità visiva foveale. Si è osservato anche che la risposta visiva è risultata correlata con la dose di vettore. Questo ha spinto i ricercatori a verificare tale correlazione nel modello di cane di A. Leber, in cui è presente una mutazione spontanea di RPE65. A dosi progressivamente crescenti si è confermato che alle dosi più alte corrispondeva un maggiore miglioramento visivo, che era associato a una maggior espressione del gene RPE65, produzione di 11-cis retinale, ampiezza delle onde all’ERG e visione. Si è visto anche nella 2a sperimentazione clinica che l’iniezione del prodotto nella fovea ha comportato perdita di fotorecettori e che in alcuni pz si è sviluppata una reazione immunitaria dose dipendente al vettore, dato che potrebbe sconsigliare il ricorso a dosi maggiori. Perché nei modelli animali tale terapia funziona meglio, con miglioramenti importanti e stabili (> 7 anni nel cane), rispetto all’uomo? Probabilmente perché la terapia nell’animale viene iniziata prima, o perché il suo decorso nell’uomo è più grave e forse perché è necessaria una maggior quantità di prodotto genico. L’editoriale conclude che occorre una miglior comprensione del meccanismo patogenetico della degenerazione dei fotorecettori e, forse, un vettore di ultima generazione.

Efficacy of idebenone in Duchenne muscular dystrophy. Editoriale sull’articolo sullo stesso fascicolo (Duchenne muscular dystrophy not using glucocorticoids (DELOS): a double-blind randomised placebo-controlled phase 3 trial. Pg. 1748) dei risultati di una sperimentazione clinica randomizzata a doppio cieco (alcuni pz anche italiani) in fase 3 (ClinicalTrials.gov, number NCT01027884) in pz con DM Duchenne usando un farmaco,  l’Idebenone (analogo del coenzima Q10, ndr), potente antiiossidante ed inibitore della perossidazione lipidica, in grado di stimolare il flusso elettronico mitocondriale e la produzione di energia cellulare. Sino ad ora i glucocorticoidi erano gli unici farmaci in grado di rallentare la riduzione della forza muscolare e l’esito in insufficienza respiratoria. Ma non tutti i pz rispondono alla terapia, che peraltro comporta anche effetti collaterali tali che vengono sconsigliati per pz non deambulanti nelle fasi avanzate della malattia. In questa sperimentazione con l’Idebenone ne viene testate l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza in pz che non assumono contemporaneamente i glucocorticoidi. Per la prima volta si dimostra l’efficacia di una terapia non steroidea in un gruppo di pz in gran parte non deambulanti.

Anacetrapib in familial hypercholesterolaemia: pros and cons. Lancet 2015;385:214. Commento dell’articolo sullo stesso fascicolo (Anacetrapib as lipid-modifying therapy in patients with

heterozygous familial hypercholesterolaemia (REALIZE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Pg. 2153) che riporta i risultati di una sperimentazione clinica della ipercolesterolemia familiare AD, da mutazione del recettore LDL o della APOB o PCSK9, che comporta alte concentrazioni plasmatiche di colesterolo LDL-C e con alto rischio di malattie cardiovascolari. Negli eterozigoti le statine non sono in grado di abbassare le LD-C e le nuove terapie sono state approvate solo per gli omozigoti, non per gli eterozigoti. In questa sperimentazione (fondi Merck) in fase 3, usando un potente inibitore di CETP (Proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo), Anacetraib, per 1 anno, in eterozigoti di età 18-80 anni (240 trattati e 202 in placebo, di varie nazioni anche europee, nessuna italiana) si è osservata una significativa riduzione di LDL-C e il farmaco è stato ben tollerato. Non noto se vi sia associata una riduzione anche del rischio di malattia cardiovascolare.

Spondyloarthropathy: interleukin 23 and disease modification. Lancet 2015;385:2017. Compito impegnativo e difficoltoso cercare di prevenire la progressione della patologia osteo-articolare delle spondiloartropatie siero negative, che comprendono l’artrite associata alla psoriasi, la malattia infiammatoria intestinale, l’artrite reattiva a specifici patogeni e la spondilite anchilosante. Ora ne sappiamo qualcosa di più sulla biologia di queste malattie perché ne sono stati chiariti alcuni aspetti genetici e clinici e di conseguenza cosa si può fare in ambito terapeutico. Come sul motivo del coinvolgimento cute-intestino (ruolo patogenetico antiinfiammatorio della Interleuchina 23) e sul ruolo del HLA nella spondilite anchilosante (>90% dei pz), patologia in cui possono essere presenti forme subcliniche di infiammazione intestinale con coinvolgimento citochinico. E questo è confermato dall’associazione tra polimorfismi del recettore dell’interleuchina 23 (IL23R) e la psoriasi, la malattia infiammatoria intestinale e la spondilite anchilosante. Ed ora sappiamo anche che la spondilite anchilosante ha come fattore di rischio HLA-B27, perché la sua molecola tende a malripiegarsi e a formare anomali omodimeri che provocano lo stress cellulare, la produzione di IL23 e la stimolazione delle cellule altamente sensibili a questa citochina. Quindi IL23 ha un ruolo patogenetico centrale in queste malattie. Quindi la possibilità in futuro di ricorrere come terapia ad inibitori di IL23.

Clinical improvement in psoriasis with specific targeting of interleukin-23. Nature 521:222. Ed ecco i risultati della sperimentazione clinica con Tildrakizumab, un anticorpo monoclonale verso la subunità di IL-23p19 (in comune con IL-12 e IL-23) che ha dimostrato in pz con psoriasi da gravità media o severe un netto miglioramento sintomatico (scala PASI75, Psoriasis Area and Severity Index; miglioramento del 75%) e nei campioni istologici.

Subject to reflection. Nature 2015;521:551. Vita vissuta: uno studente dell’ultimo anno di Medicina scopre di avere la leucemia linfoblastica acuta (ALL). Curato, ha avuto una ricaduta curata con trapianto MO. Fellowship in oncologia e poi postdoctoral research in cancer genetics. Nuova ricaduta dopo 7 anni. A questo punto il suo tutore, che studiava con sequenziamento genomico la leucemia mieloide acuta (AML) gli propone di sequenziare il genoma della sua ALL: trovato un gene sovraespresso che suggeriva di ricorrere al farmaco Sunitinib (che inibisce diverse chinasi intracellulari e di superficie coinvolte nella proliferazione cellulare e nell'angiogenesi, usato nel cancro del rene). Nonostante le pesanti cure per un secondo trapianto il medico-ricercatore ha continuato la sua attività sul cancro soprattutto sulla AML che ha sintomi simili alla sua malattia, ma con una diversa causa genetica. E 3 anni dopo ha pubblicato come primo nome su Blood i risultati preliminari dell’uso di un nuovo farmaco per ambedue le forme di leucemia. La nota sottolinea che chi fa ricerca sulla propria malattia è altamente motivato, attira l’attenzione dei media ed è un buon link con le associazioni laiche, ma corre il rischio di pensare sempre nella vita e nel lavoro alla propria malattia. Altro esempio di una ricercatrice (dal nome e cognome italiano) che si è dedicata per anni alla ricerca sulla alopecia aerata. Con l’aiuto di associazioni laiche ha raccolto nel corso degli anni materiale biologico di 3.000 pz e con l’analisi GWAS dell’intero genoma ha individuato 7 geni associati e in comune con altre malattie autoimmunitarie. Alla fine ha organizzato una sperimentazione clinica con due farmaci, uno usato nell’artrite reumatoide e l’altro nelle malattie del midollo osseo, con risultati più che soddisfacenti e pubblicati su Nature Medicine nel 2014. Un altro esempio di uno psicologo con la malattia da affaticamento cronico che ha modificato sensibilmente la sua vita privata e personale e che si è impegnato, pubblicando, sulla definizione della CFS e sulla ricerca di marcatori. Ed altre esperienze: un immunobiologo con Diabete 1 ereditato dal padre, un PhD che nel corso della sua attività ha scoperto di essere portatore asintomatico di una mutazione causa nel padre di miocardiopatia ipertrofica che, rendendosi conto che sarebbe stato per lui troppo pesante dal punto di vista emotivo dedicarsi alla miocardiopatia ipertrofica, ha scelto di indirizzare la sua ricerca sulla patologia cardiaca nel diabete, da cui era affetto suo nonno. E così una Psichiatra che ha fondato una clinica dei disturbi del comportamento e che dopo aver scritto un’autobiografia (An Unquiet Mind: A Memoir of Moods and Madness) ha preferito non svolgere più un’attività clinica perché “You can’t say that you’ve been psychotic and nearly died by suicide and expect people to look at you the same way”. Alla fine, conclude questa curiosa riflessione, il desiderio di aiutare gli altri “motivates many researchers to continue their work even though their own health is poor “ (leggetela, perché ciascuno di noi prima o poi si troverà a fare il pz e dovrà decidere come volgere a favore dei pz che seguirà la sua esperienza personale, ndr).

Biogen’s early Alzheimer’s data raise hopes, some eyebrows. Nature Biotechnology 2015;33:438. Dopo la presentazione dei risultati ottenuti con la sperimentazione clinica PRIME per la terapia dell’Alzheimer con un anticorpo monoclonale contro l’amiloide beta (aducanumab), ora Biogen vuole direttamente passare alla fase 3 di sperimentazione, con la perplessità di non pochi ricercatori per vari motivi: perché la sperimentazione non è ancora stata completata, i dati mancanti possono cambiare i risultati e, ancor più importante, gli obiettivi della fase sperimentale erano di stabilirne la sicurezza non l’efficacia.

Treatment of Obesity with Celastrol. Cell 2015;161:999. Nel topo con iperleptinemia indotta dalla dieta la somministrazione di Celastrolo, estratto naturale dalle radici della “thunder god vine” (vite del tuono divino, pianta cinese) aumenta la sensibilità leptinica riducendo l’assunzione di cibo, bloccando la riduzione della spesa energetica e comportando una riduzione di oltre il 45% del peso corporeo. Non è invece efficace nel modello di topo carente di leptina (ob/ob). Potenzialmente un ottimo farmaco per la terapia dell’obesità.

ZIBALDONE

Migrant crisis in the Mediterranean. Lancet 2015;385:1698. Un buona sintesi del problema, anche se l’Italia praticamente non viene citata. Viene citato Mare Nostrum vs Triton. L’Editoriale conclude che l’Europa, che ha l’obbligo morale di risolvere la crisi, dovrebbe “help those beyond its borders rather than fear them”.

Migrants’ access to healthcare is restricted across Europe, charity warns. BMJ 2015;350:h2681. L’organizzazione Medici del mondo denuncia le difficoltà che hanno i migranti ad accedere alle cure nei paesi europei, difficoltà anche per modifiche legislative diverse da paese a paese (http://doctorsoftheworld.org.uk/blog/entry/report-europes-health-systems-shunthe-most-vulnerable).

Non viene citata l’Italia, ma in Francia ad es. i migranti possono accedere alle cure senza restrizione solo per condizioni acute o forti dolori. Molti medici hanno la falsa impressione di dover denunciare il migrante che hanno in cura, questo vale però solo per la Germania e la Turchia, anche se in Germania nessun medico è mai stato denunciato per non averlo fatto. Particolarmente grave la situazione per le gravide e per la copertura vaccinale dei bambini. Il 68% delle gravide che si rivolgono alle cliniche dei Medici del mondo confessa che si muovono poco per paura di essere arrestate come migranti senza documenti. Se, come succede, si presentano in ospedale per la prima volta per partorire senza precedenti controlli causano notevoli problemi a chi fa assistenza perché nessuno sa se siano positive all’HIV o all’epatite. Il “turismo sanitario”, denunciato da alcuni, non è il motivo per cui vengono in Europa.

A natural experiment of the consequences of concentrating former prisoners in the same neighborhoods. A natural experiment of the consequences of concentrating former prisoners in the same neighborhoods PNAS 2015;112:6943. In USA ogni anno vengono rilasciate dalla prigione 600.000 persone e la gran parte va a risiedere in specifiche aree metropolitane, rimanendo continuamente esposte a influenze criminogene e opportunità criminali. Ed entro 3 anni metà di questi ex carcerati ritorna in prigione. Lo studio riporta l’esito di un esperimento naturale che è consistito nella ricollocazione delle persone dopo l’uragano Katrina in Luisiana (Agosto 2005), ricollocazione che ha portato ad una dispersione geografica degli ex carcerati e quindi una riduzione della loro concentrazione in specifiche aree con una significativa riduzione del tasso di reincarcerazione (e allora, la legge del 1956 che stabilisce il confino obbligatorio dei mafiosi nel nord Italia è stata una buona legge? Ndr).

Chemical messages in 170-year-old champagne bottles from the Baltic Sea: Revealing tastes from the past. PNAS 2015;112:5893. Risultati di archeologia chimica che ci mostrano una nostra eredità culturale. A 50 metri sotto la superficie del mar Baltico vicino alla costa finlandese sono state trovate 168 bottiglie di champagne che erano lì da 170 anni a seguito di un naufragio. E’ stata applicata un’analisi chimica integrata di metabolomica,  metallomica e sensoriale per paragonare questo champagne con l’attuale. E’ presente un contenuto di zuccheri di 150 h/L, con meno alcool ma più ferro, rame sodio e cloro, probabilmente per la diversa modalità di preparazione. Pochissime quantità di acido 5-carbossi vanilico, castalina e lattone di quercia che provano la vinificazione in barili di quercia, oltre a ribosio da probabile uso di sciroppo di uva ora non più usato nella preparazione dello champagne. I ridotti livelli di acido acetico suggeriscono che il vino era incontaminato. Il sapore, stando agli esperti, era quello dello champagne invecchiato grazie all’ambiente marino stabile con acqua a temperatura costante.