Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e
Umana e di interesse generale del mese di Dicembre 2015
(Spigolature) che hanno attirato la
mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British Medical
Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature
Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature
Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.
DA NON PERDERE
The
Compassionate Side of Neuroscience: Tony Sermone’s Undiagnosed Genetic
Journey—ADNP Mutation. Journal of Molecular Neuroscience. 2015;56:751. Un gene dell’Autismo (Activity-Dependent Neuroprotective
protein). Ma l’articolo è da leggere perché la madre di un bambino di 7 anni
con mutazione di questo gene racconta la storia del suo bambino con tante
disabilità (da lista della spesa), di decine di diagnosi poi smentite dagli
esami e di visite di specialisti in campi che il padre nemmeno conosceva. Alla
fine decide di cercarsi da solo il laboratorio di ricerca che applicasse WES
che ha portato alla diagnosi di una sindrome praticamente sconosciuta. E allora
si è data da fare per cercare altre famiglie con persone con la stessa
condizione. Struggente ed istruttivo perché ci fa capire cosa e come dire ed
essere a fianco dei genitori in una situazione analoga (articolo da far leggere
nelle scuole di specialità, disponibile a fornire pdf, ndr).
Sex beyond the
genitalia: The human brain mosaic. PNAS 2015;112:15468. Titolo da Nobel. Apparteniamo come specie, a due
differenti categorie, quella maschile e quella femminile, non solo per
l’anatomia dei nostri genitali. Infatti da tempo si ritiene che vi sia un
dimorfismo sessuale del cervello (femminile e maschile) e conseguentemente
caratteristiche di genere relative al comportamento, cognizione, attitudini e
altro. Ma è credibile che sia così o piuttosto che vi sia un continuo dal
completamente maschio al completamente femmina? Nella prima ipotesi si
crede(va) che la differenziazione sessuale dipenda dall’esposizione al
testosterone che induce la mascolinizzazione e alla defemminilizzazione del
cervello, nella seconda si crede che i due processi siano indipendenti e che la
differenziazione sessuale progredisca in modo indipendente nei differenti
tessuti cerebrali portando ad un mosaicismo sessuale. In questo lavoro è stato
valutato il grado di omogeneità interna del cervello umano ricorrendo alle
immagini di RM, tecnica che consente di valutare simultaneamente gli aspetti
relativi al dimorfismo sessuale in varie aree cerebrali della sostanza grigia e
bianca e della connettività. Si è visto che sebbene vi siano differenze di
genere il cervello umano è composto da un mosaico di aspetti, alcuni più comuni
nelle femmine, altri più comuni nei maschi e altri uguali nei due sessi. Quindi
il cervello umano non è classificabile in due distinte classi e quindi non sono
applicabili la due ipotesi su precisate. Ma piuttosto sembra che ogni cervello
sia un unico mosaico con un’ampia sovrapposizione di caratteristiche femminili
e maschili relative alla personalità, attitudine, interessi e comportamenti. Implicazioni
sociali molto attuali da questo lavoro: aver dimostrato che vi è un’ampia
variabilità e diversità umana può essere utile per cercare di affrontare
razionalmente il dibattito sull’opportunità di consentire che venga affidata
l’educazione ad un solo sesso e considerare il sesso/genere come una categoria
sociale (qualcuno avvisi Corsello, ndr).
Epilepsy treatment: precision medicine at a crossroads. Lancet Neurology 2015;14:1148. Commento di
un articolo sullo stesso fascicolo (A
roadmap for precision medicine in the epilepsies. Pg. 1219) in cui il
consorzio EpiPM
mostra come la genetica e la biologia molecolare possono favorire la ricerca di
bersagli terapeutici in base alla costituzione genetica di ogni singolo
paziente. Questo perché nonostante vi siano in commercio molti farmaci antiepilettici
vi sono ancora molti pz con forme farmacoresistenti o la loro assunzione
comporta reazioni avverse. Vi sono linee guida per farmaci di prima e di
seconda scelta in base al tipo di epilessia ma il ricorso ai nuovi farmaci è
spesso un tentativo e talora anche un errore. La terapia di precisione non
esclude che il farmaco possa agire su altri pathway e comportare effetti indesiderati,
come l’epilessia da mutazioni di POLG1 che in alcuni pz in terapia con Valproato
possono causare insufficienza epatica fatale o come l’allele HLA B*15:02 che in caso di assunzione di Carbamazepina può determinare la
sindrome Stevens–Johnson. Vi sono reazioni avverse di cui va studiata la modalità,
come la teratogenicità (spina bifida) da Valproato, l’incapacità di prevedere
il mancato controllo dell’epilessia da glucoronidazione della Lamotrigina da
parte degli steroidi gravidici, la riduzione del campo visivo in alcuni pz in
terapia con Vigabatrin, l’iponatriemia da Carbamazepina e Oxcarbazepina,
effetti psichiatrici di molti anticonvulsivi.
Il commento termina con la
raccomandazione di due road-map: una per la medicina di precisione per i
farmaci antiepilettici e un’altra, altrettanto importante, per
l’identificazione e la ricerca delle cause dei potenziali effetti avversi dei
nuovi farmaci. Senza quest’ultima non è possibile parlare di medicina di
precisone.
Nell’articolo si sottolinea che vi sono
difficoltà di implementazione della medicina di precisione in questo campo: la
prima è le difficoltà di applicare gli appropriati test genetici clinici a
tutti casi con epilessia e poi il fatto che nonostante i grandi progressi della
genetica le capacità diagnostiche sono ancora limitate (15-20% per le
encefalopatie epilettiche). Ma nonostante queste difficoltà ci sono già
epilessie in cui è possibile una specifica terapia come la sindrome da difetto
di trasportatore di glucosio da mutazione di SLC2A1 trattabile con dieta
chetogenica e l’epilessia piridossina dipendente da mutazioni di ALDH7A1
trattabile con vitamina B6. Per altre malattie i farmaci specifici sono stati
indicati da studi in vitro che
dimostrano una normalizzazione dei difetti molecolari, come la chinidina per
mutazioni di KCNT1, l’ezogabina per KCNQ2, nematina per GRIN2A ed everolimus
per mTORpatie. Queste epilessie possono presentarsi come encefalopatia
epilettica farmacoresistente ed essere diagnosticate con le recenti tecniche di
NGS (targeted o esoma), ma comunque è ancora da dimostrare che la scelta del
farmaco sia quella indicata dagli studi in
vitro, occorre infatti per loro una sperimentazione clinica ben condotta come
suggerito nella bella Fig. 3.
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri,
Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL,
Medici della riproduzione, Patologi ecc.).
2015 in review. Nature Medicine 2015;21:1380.
20 Gennaio.
Obama dichiara di finanziare con 215 milioni di dollari per accelerare lo
sviluppo e l’applicazione della Medicina di Precisione.
18 Febbraio. Il Roadmap Epigenomics Project conclude una ricerca
durata 7 anni con la pubblicazione (Nature
2015;518:317) di una mappa dell’epigenoma.
18 Aprile. AA cinesi pubblicani i risultati dell’editing genetico
con CRISP di embrioni umani non vitali riportando una ridotta efficienza e
precisione dell’editing (Protein Cell 2015;6:363). Segnalazione
che ha causato moltissime critiche sull’opportunità oggi di un editing
embrionale (vedi poi capitolo Genome Editing, articoli di interesse).
30 Giugno. Il governatore della California, dopo un’epidemia di
morbillo, ha firmato una legge per vaccinare tutti i bambini, ad eccezione di
quelli immunodepressi indipendente dalle opinioni personali o religiose dei
loro genitori (vedi sotto). E altre.
Drugs that
made headlines in 2015. Nature Genetics 2015;21:1382. Limitandosi alle malattie
genetiche con componente genetica: Luce verde: per inibitori di PCSK9 (alirocumab e evolocumab) per abbassare la colesterolemia per
coloro che non tollerano le statine. Ma il costo è di 14.000 $ all’anno! Orkambi
(una combinazione di lumacaftor e ivacaftor) l’unico farmaco per ora
disponibile per pz con FC da mutazione in omozigosi ∆F508 del gene CFTR. Spritam
(levetiracetam) antiepilettico facile da ingerire.
Luce gialla: Aducanumab le cui sperimentazioni cliniche stanno
progredendo, sembra con successo, per l’Alzheimer. Terapia con cellule
staminali (iPSC) per la degenerazione
maculare, dovrebbe riprende la sperimentazione che sembra abbia portato a
risultati significativi.
Notable
advances 2015. Nature Medicine 2015;21:1384. Rilevanti miglioramenti nella ricerca. Obesità: Expression
of risk mediante GWAS con l’individuazione di uno SNP del locus del gene FTO (fat mass and obesity–associated) che codifica una metilasi
mRNA, con l’interessante ipotesi che questo SNP condizioni un’asimmetrica
maturazione delle cellule progenitrici del tessuto adiposo verso adipociti
bianchi con ridotta proporzione di adipociti beige che bruciano il grasso.
Neuroscienze: suggerito il meccanismo patogenetico della neurodegenerazione
della Sclerosi Laterale Amiotrofica (ALS) da espansione esanucleotidica nel
gene C9ORF72, che sembra essere di una riduzione del trasporto nucleare che
porta ad una disfunzione cellulare e alla fine la neurodegenerazione.
Treatment during a vulnerable developmental period
rescues a genetic epilepsy. Nature
Medicine 2015;21:1436. L’epilessia è la patologia
neurologica più frequente in un quarto dei casi farmacoresistente. La frequenza
è elevata nel periodo neonatale e nella prima infanzia quando è ancora in corso
lo sviluppo cerebrale e il cervello è particolarmente sensibile a danni da
fattori sia interni (es. genetici) che esterni (es. asfissia), ma in questo
periodo questo periodo gli interventi preventivi hanno maggior probabilità di
successo nel ridurne il rischio. Gli AA hanno dimostrato che topi con
canalopatia genetica neuronale (deficit funzionale di Kv7) nelle prime due
settimane di vita sviluppano successivamente un fenotipo epilettico con
anomalie cerebrale e comportamentali, mentre la soppressione di Kv7 prima e dopo
le prime due settimane di vita evita la comparsa di queste anomalie. I canali
neuronali Kv7, che sono canali del potassio regolati dal voltaggio (noti anche
come canali M), sono ampiamente espressi nell’encefalo e fondamentali nella fisiologia del
neurone, in quanto hanno un ruolo importante nel regolarne l’eccitabilità. Mutazioni nell’uomo di KCNQ2 che codifica Kv7.2,
ed anche mutazioni di KCNQ3 che codifica Kv7.3, sono responsabili di sindromi
di epilessia idiopatica benigna e di grave encefalopatia neonatale epilettica.
L’ipotesi di partenza di questo lavoro è che la disfunzione di Kv7 nel periodo
critico alteri l’attività elettrica spontanea importante per la maturazione
cerebrale. Si conferma, sempre nel topo, tale ipotesi e si prova che la
normalizzazione dell’attività del network e la normalità ippocampale e
comportamentale dei topi mediante una terapia nelle prime due settimane di vita
con bumetanide (diuretico, antagonista del contrasportatore Na-K-Cl
(NKCC)), usato qui non come
antiepilettico ma come un farmaco potenzialemente antiepilettogenico. E si
prova anche che tale farmaco è ben tollerato in epoca neonatale negli animali
di controllo. Questi risultati suggeriscono che interventi preventivi applicati
nel periodo specifico di sviluppo nei soggetti predisposti a patologie possono
attenuare o arrestare la progressione della malattia.
Il lavoro ricorda che sono stati già
pubblicati due lavori sull’effetto benefico della terapia precoce con bumetanide
per bilanciare l’eccitazione e l’eccitazione ippocampale in modelli murini di
autismo e s. Down.
The end of regulatory monotherapy trials? Lancet Neurology 2015;14:1150. Commento del Personal View sullo stesso fascicolo
(Is a separate monotherapy indication
warranted for antiepileptic drugs? Pg. 129) che sottolinea la necessità di
fare chiarezza sulle sperimentazioni cliniche di farmaci antiepilettici in
monoterapia, che pone spesso problemi etici non indifferenti, o associati ad
altri farmaci. Vi sono differenti regolamentazione tra FDA e EMA europea.
An
AKT3-FOXG1-reelin network underlies defective migration in human focal
malformations of cortical development. Nature Medicine
2015;21:1445. Le tecniche diagnostiche
attuali ci consentono di individuare più facilmente le malformazioni dello
sviluppo corticale cerebrale (della proliferazione, migrazione ed
organizzazione neuronale)(MCD), che sono un’importante causa di autismo,
deficit cognitivo e molto spesso epilessia “catastrofica” non suscettibile a
farmaci. All’estremo più grave la emimegalencefalia (HME) in cui i pz hanno disabilità
psicomotoria, emiparesi controlaterale ed epilessia che talora richiede, anche
per tentare di prevenire almeno in parte il deficit psico-motorio,
l’emisferectomia. La forma focale (FMCD) è caratterizzata da dislaminazione
corticale da neuroni ectopici nella sostanza bianca e, istologicamente, da
neuroni dismorfici e cellule “balloon”. Recentemente queste anomalie sono state
attribuite alla presenza di mosaicismo genetico limitato all’encefalo. Le
anomalie, simili ai tuberi corticali della Sclerosi tuberosa, hanno fatto sospettare
il coinvolgimento del pathway mTOR. Infatti in questi casi di FMCD una
percentuale variabile (8-30%) di cellule portano mutazioni di geni del pathway
(PIK3CA, AKT3 e MTOR), mutazioni attivanti che in base alla loro proporzione nei vari
tessuti fa pensare che siano partite dalle cellule progenitrici neurali. Ci
sono vari aspetti non ancora chiariti tra cui la domanda di come possono poche
cellule mutate causare una disorganizzazione di un intero emisfero. Introducendo una
di queste mutazioni nel cervello di topi si producono crisi convulsive ed
alterata architettura emisferica. Il meccanismo patogenetico risulta essere un’aumentata
espressione di relina, glicoproteina della migrazione, posizionamento delle cellule nervose
staminali e il processo di laminazione durante lo sviluppo corticale che
potenzia l’effetto della mutazione interessando un intero emisfero. Avere
dimostrato che è possibile riprodurre nell’animale di laboratorio il meccanismo
patogenetico ed il fenotipo di queste devastanti condizioni ci aiuta a
migliorare le conoscenze ed aprire la strada per possibili terapie.
Reducing Diagnostic Errors —
Why Now? NEJM 2015;373:2491. Nonostante
l’impatto degli errori diagnostici, evento relativamente frequente, sullo stato
di salute dei pz non ci si è mai impegnati a fondo nel misurarli né tantomeno a
capirne le cause ed attrezzarci per evitarli. Varie le ragioni di questa
mancata attenzione tra cui la non considerazione sui fattori che portano a
farli, le attitudini culturali che scoraggiano di discuterne insieme, le
difficoltà di definirli ed identificarli, l’idea che sia impraticabile
applicare misure di qualità delle prestazioni e infine che rispetto agli altri
tipi di errore questi sono inevitabili. Perché ora? Perché ora sono
clinicamente e finanziariamente più significativi rispetto al passato ed anche
perché ora ci sono opzioni terapeutiche migliori e più precise (trattare ora un
cancro del colon in stadio 4 costa tre volte di più di trattarne uno in stadio
1, perché le terapie sono molto più costose) ed anche perché gli utenti sono molto
più sensibili agli errori medici. Altro esempio: il precoce riconoscimento e di
conseguenza trattamento dell’infarto miocardico ha portato la mortalità al 5%
con una migliore conservazione della funzionalità miocardica. E allora la National Academy of
Medicine UDSA ha preparato un documento su questo (http://nas.edu/improvingdiagnosis)(sentite
il brevissimo video “Sue and Pat’s story”). Come fare per affrontare la
questione? Educazione per gli studenti-specializzandi, ricorso ad algoritmi
elettronici di analisi delle cartelle cliniche elettroniche per identificare
potenziali specifici eventi sfavorevoli e sapere quanto frequentemente
avvengono, perché sono avvenuti, l’impatto sulla salute e finanziario e come
evitarli (articolo da diffondere con metodologia suggerita da applicare, perché
una parte abbastanza rilevante della nostra attività è diagnostica; un buon
progetto di ricerca in ambito SIGU, ndr).
Is Home Birth Safe? NEJM
2015;373:2683. Presentato un caso, gravidanza normale in 35 sg, e
sentite due opinioni, una per il parto domiciliare e l’altro ospedaliero. Con i
pro e i contro. E si chiede cosa, da medici, avreste consigliato a quella
gravida. Tra i pro il fatto che il
cesareo per donne che scelgono di partorire a casa riguarda solo il 5%, mente
tale proporzione sale al 24.7% se il parto avviene in ospedale. In Europa, ma
non in USA in cui il parto a domicilio è raro, non c’è incremento di rischio di
mortalità perinatale per parti a casa per donne a basso rischio, con rischio
aumentato solo per le nullipare. Altri dati però consigliano prudentemente che
il rischio di una complicazione perinatale nei parti domiciliari potrebbe
essere doppio rispetto a quelli ospedalieri. Accettabile? Va tenuto presente
che è ritenuto accettabile dagli ostetrici un parto vaginale dopo un precedente
cesareo, che comunque comporta un rischio perinatale doppio rispetto ad un
altro secondo cesareo. Il pro domicilare
(Ostetrico USA) sottolinea che rimane comunque favorevole al parto a casa alla
condizione che la gravida a basso rischio sia ben informata e, come in Olanda,
chi è presente al parto sia ben preparato e ci si è attrezzati per un
trasferimento immediato in ospedale in caso di complicazioni. Il perinatologo
USA, la voce del contro, dice che
quando il parto avviene in casa e le cose non vanno come programmato “a woman’s
dream (home) delivery then becomes her worst nightmare”. Ammette che in Europa
(UK) ci si è organizzati in altro modo, ma comunque i rischi sono quelli su
riportati. E conclude che nell’esempio fatto all’inizio quella donna potrebbe
essere una delle 1.6
per 1.000 donne il cui bambino muore nel parto (parere che mi pare piuttosto direttivo,
ndr). E continua con “The odds are in her favor, but no one
can predict the outcome”. Allora voi che avreste consigliato? (ma messe così le cose
mi pare che la decisione non sia che una, ndr).
Ontario suspends
unvaccinated children from school and proposes mandatory classes for parents. BMJ 2015;351:h6821.
Per la bassa proporzione di scolari vaccinati (<70%) vengono sospesi quelli
non vaccinati (20 giorni o sino a quando viene presentato il certificato di
vaccinazione) e c’è una proposta di legge di un corso obbligatorio per i loro
genitori che non vogliono vaccinarli per motivi religiosi o filosofici.
A proposito di vaccinazioni infantili:
New Italian immunisation
plan is built on scientific evidence: Carlo Signorelli and colleagues reply to
news article by Michael Day. BMJ 2015;351:h6751.
Prevention of malaria in pregnancy: a fork in the road? Lancet 2015;386:2454. Editoriale
dei risultati di una sperimentazione aperta in
Kenia con ricorso a due farmaci per la prevenzione dell’infestazione malarica
in gravidanza che comporta deficit di crescita fetale e parto prematuro (Intermittent screening and treatment or
intermittent preventive treatment with dihydroartemisinin–piperaquine versus
intermittent preventive treatment with sulfadoxine–pyrimethamine for the
control of malaria during pregnancy in western Kenya: an open-label,
three-group,randomised controlled superiority trial. Pg. 2507 (ClinicalTrials.gov, NCT01669941). Ogni anno
più di 32 milioni di gravidanze nell’Africa subsahariana sono a rischio di
malaria. L’efficacia del trattamento preventivo con sulfadoxina e pirimetamina,
come raccomandato dal WHO, ha come principale ostacolo la resistenza del
parassita a questi farmaci da mutazioni a carico della diidrofolato reduttasi e diidropteroato
sintetasi nel parassita. Per questo vi è la necessita di trattamenti
alternativi. Nella sperimentazione è risultata efficace l’associazione
diidroartemisina e piperachina, terapia che deve essere confermata con
ulteriori studi di efficacia, sicurezza e valutazione dei costi.
Long-term effects of
Alzheimer’s disease treatment. Lancet Neurology 2015;14:1145. Commento di
un articolo sullo stesso fascicolo sui risultati di uno studio (DOMINO-AD)
randomizzato in fase 4 per identificare il
farmaco migliore da somministrare a pz con Alzheimer nel passaggio da
una forma moderata a grave di Alzheimer. In questo studio (Nursing home placement in the
Donepezil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease (DOMINO-AD)
trial: secondary and post-hoc analyses. Pg. 1171)(ISRCTN49545035) l’obiettivo è stato di verificare se in questi pz vi sia
una relazione tra terapia (continuare o terminare la terapia con Donepezil
-inibitore centrale dell’acetilcolinoesterasi-
ed iniziare con Memantina – agisce sul sistema glutamatergico) e anticipazione
dell’istituzionalizzazione, che comporta costi sociali rilevanti (in UK si
tende a tenere a casa i pz il più possibile non solo per questioni economiche
ma anche per la qualità di vita). La sospensione della terapia con Donezipil nell’Alzheimer
di grado moderato aumenta il rischio di ricovero in struttura protetta soprattutto
nei primi 6 mesi, rischio che si riduce progressivamente sino all’anno per poi
non essere più rilevabile a 3 anni. Nessun effetto con l’iniziare o meno la terapia
con Memantina. Quindi la decisione di sospendere o continuare con il farmaco
deve basarsi sul potenziale rischio della sospensione anche se non sono poi
così chiari i benefici percepiti di continuare la terapia.
Glucocorticoids
enhance muscle endurance and ameliorate Duchenne muscular dystrophy through a
defined metabolic program. PNAS 2015;112:E6780.
I glucocorticoidi (GR), una classe di ormoni steroidei, a basse dosi o somministrate
transitoriamente aumentano la resistenza del tessuto muscolare scheletrico e per
questo sono stati proposti 25 anni fa e poi usati per migliorare la funzione
muscolare, la qualità di vita e la sopravvivenza dei pz con distrofia muscolare
Duchenne (DMD), anche se non se ne conoscono le basi molecolari. In questo
studio in vitro e in modelli animali si
dimostra che gli effetti dei GR sulla resistenza muscolare e quelli terapeutici
nel Duchenne sono in parte mediati dall’attivazione del fattore di trascrizione
KLF15 (Kruppel-like factor) individuando così un patwhay diverso dal quello responsabile
dell’atrofia muscolare da GR. Nei tessuti muscolari distrofici nell’uomo e nel
modello murino di DMD si osserva una riduzione di espressione di KLF15 e aumentandone
o diminuendone i livelli cambia il fenotipo del topo mdx-Duchenne. In sintesi è
stati individuato un nuovo pathway regolatorio indotto da GR che contribuisce
al loro effetto terapeutico tramite una via metabolica pro-ergogenica. Utile
per fornire indicazioni per la terapia nel Duchenne ed in altre malattie
muscolari.
Uterine
glucocorticoid receptors are critical for fertility in mice through control of
embryo implantation and decidualization. PNAS 2015;112:15166. I glucocorticoidi (GR) sono importanti mediatori immunitari
e dello stress di numerosi processi, tra cui la riproduzione e lo sviluppo. Ma
non vi sono informazioni sulla loro azione diretta a livello uterino. In questo
lavoro si dimostra che il recettore di GR uterino nel topo è importante per la
sua fertilità, infatti topi che mancano di questo recettore a livello uterino hanno
una ridotta fertilità da mancato impianto per un non adeguato rimodellamento
dello stroma endometriale e un deficit del sistema di segnale di GR che nel
rimodellamento altera la regolazione genica. Storicamente sapevamo che lo
stress o alti livelli di GR regolano la funzione riproduttiva modulando
l’azione ipotalamica e ipofisaria sulle gonadotropine. Qui si dimostra che
agiscono sia sulla fisiologia uterina che sulla fertilità.
Fetal tissue research under
threat. Nature 2015;528:163. I biologi, dice questa nota di Nature, sono restii
a parlare delle loro ricerche su tessuto fetale umano. Comprensibile reticenza
dopo che è girato un video lo scorso Luglio in USA che mostra medici del Planned
Parenthood Federation of America che
danno tessuti fetali di IVG a compagnie commerciali che vendono prodotti biologici.
Questa federazione, che fornisce contraccettivi, screening dei tumori e altri
importanti servizi sanitari ha scelto uno strano modo “to get rich”. Da
qui è iniziata da parte dei politici una furiosa campagna antiabortiva che ha
avuto come bersaglio le cliniche di questa federazione accusandole di essere una
“an ongoing criminal enterprise”.
E allora si capisce che i biologi che
usano tessuti fetali per ricerca non vogliano parlarne. Girano proposte
legislative che limitano considerevolmente l’uso di tessuto fetale umano. Ed è
opportunamente intervenuta la Association of American Medical Colleges (AAMC)
che ha prodotto un documento che sottolinea i vantaggi di tipo diagnostico e
terapeutico per la medicina resi possibili dal ricorso a tessuto fetale umano e
che esprime la preoccupazione per il rischio di bloccare la ricerca. Nature,
con una nota condivide, quanto espresso da AAMC e sottolinea che legare la
ricerca su tessuti fetale ed aborti volontari è inappropriato. Chi è contrario
alle IVG sia onesto, lo faccia nelle sedi appropriate senza usare questo
increscioso episodio per portare avanti le proprie convinzioni intralciando la
ricerca funzionale alla salute e alla cura delle malattie.
Cracking the
brain’s genetic code. PNAS 2015;112:15269.
Commento di un articolo sulla stessa rivista (Development and aging of cortical thickness correspond to genetic
organization patterns. Pg. 15462) che mostra uno stretto rapporto tra
genetica e neuroscienza e che rivela come i geni condizionino la nostra vita,
il nostro sviluppo nell’età infantile e il declino in modo caratteristico del
nostro cervello nella vecchiaia. Nel nostro cervello vi sono moduli di
organizzazione genetica, cioè regioni cerebrali influenzate dagli stessi geni o
da un assortimento di geni con ampia sovrapposizione di funzioni. In questo
lavoro tramite neuroimmagini di quasi 1.000 persone dai 4 agli 88 anni si
dimostra che ogni modulo genetico ha un suo specifico profilo di sviluppo e
invecchiamento. In queste persone è stato misurato longitudinalmente lo
spessore corticale e sono state confrontate le caratteristiche modificazioni
topografiche in base alle aree di massima e condivisa influenza genetica, aree
individuate in un gruppo separato di 406 gemelli adulti. Le modificazioni
corticali dalla maturazione e dall’età adulta seguono strettamente
l’architettura genetica della corteccia, indicando che le differenze
individuali tra individui di mezza età originano dal neurosviluppo e che
fattori genetici condizionano le modificazioni corticali nel corso della vita.
Battle of sex
hormones in genitalia anomalies. PNAS 2015;112:15779. Commento di
un lavoro (Timing of androgen receptor
disruption and estrogen exposure underlies a spectrum of congenital penile
anomalies. PNAS 2015:E7194)
sul ruolo degli ormoni, androgeni ed estrogeni, nella formazione del pene e del
meccanismo patogenetico delle malformazioni dei genitali esterni, malformazioni
che hanno avuto un recente incremento di frequenza (attualmente 1:250 nati
vivi) e che vanno dalla mancata chiusura uretrale (ipospadia), alla curvatura
del pene, al micropene e alla femminilizzazione dei genitali maschili. Le cause
attribuibili sono sia genetiche che acquisite, in particolare da antiandrogenici
e da sostanze chimiche che agiscono come interferenti endocrini (endocrine
disrupting) estrogenici (idrocarburi policiclici aromatici, benzene, diossina, ftalato, perfluorato,
bisfenolo A, wiki). Ma poco sappiamo della patogenesi e della finestra
di sensibilità agli stimoli antiandrogenici o estrogenici. In questo studio alterando
nell’embrione di topo il segnale androgeno ed estrogeno si producono anomalie
peniene dipendenti dal tempo in cui si interviene. L’inattivazione del
recettore degli androgeni (AR) in specifici tipi cellulari nel tubercolo
genitale produce in ordine di tempo genitali ambigui, ipospadia e micropenia.
Nel periodo neonatale lo sviluppo penieno è controllato da uno specifico
bilanciamento di attività di AR e del recettore estrogenico (ERα), l’inibizione
dell’uno o dell’altro causa micropenia. Il gene Indian hedgehog, che con altri
geni partecipa alla morfogenesi dei genitali e le cui mutazioni sono causa di
anomalie dei genitali esterni, risulta un nuovo target di AR nei genitali esterni
e, sempre nel topo, la delezione condizionale di ihh inibisce la mascolinizzazione peniena. Questi risultati
contribuiscono a collegare l’interferenza endocrina con le malformazioni
peniene.
Identical non-identical
twins and non-identical identical Twins. BMJ 2015;351:h6589. Gioco di
parole per dire che nello studio che gli AA hanno in corso sulla ricerca di
mutazioni de novo nei gemelli MZ fenotipicamente
discordanti (bella idea, ndr) hanno trovato un numero crescente di gemelli
classificati come DZ ma con identiche caratteristiche e fenotipo o classificati
come MZ ma con caratteristiche fisiche più da fratelli. Sinora il classico
metodo classificatorio si basa sulla corionicità (condivisione o meno della
stessa placenta) e somiglianza fisica, ma è soggetto ad errori; l’errore più
comune è supporre che due gemelli con sesso identico siano DZ se bicoriali, quando
sappiamo, grazie all’analisi del DNA, che l’attribuzione di zigosità di gemelli
dello stesso sesso basandosi solo sulla corionicità è sbagliata nel 25% dei
gemelli considerati come DZ e nel 7% in quelli MZ. In più, anche se raramente, ci
sono gemelli DZ monocoriali.
E’ clinicamente utile conoscere la
zigosità di due gemelli dello stesso sesso (per morbilità e per ev. trapianto
di organo) e il modo più sicuro e poco costoso è quello genetico. In UK nascono
ogni anni circa 12.000 gemelli dello stesso sesso e il costo per il SSN sarà di
meno di 2.8 milioni di €. Spesi bene.
CASO
CLINICO
Case 41-2015: A 14-Year-Old Boy with Immune and Liver
Abnormalities. NEJM 2015;373:2764. B. di 14 anni con una
condizione complessa cronica visto in gastroenterologia per dati di laboratorio
di disfunzione epatica da più di 1½ anno. Ritenzione testicolare corretta con orchidopessi, ernie
inguinali, reflusso GE con deficit di crescita nell’infanzia, diabete mellito
tipo 1 a 2a, ipotiroidismo primario a 4 a, deficit della parola e
dell’apprendimento, infezioni ricorrenti, nicturia e leucoplachia linguale. A
2a, su indicazione del genetista clinico (di vecchia generazione, a essere
buoni, ndr), esame cromosomico, normale. A 10a per mal di testa cronico RM
cerebrale numerose lesioni non specifiche senza aumento di segnale in sede
periventricolare bilateralmente con angiografia normale. Obiettivamente peso e
altezza al 33° centile, placca biancastra ed ulcerazioni della mucosa linguale
e qualche dismorfismo facciale. L’ecografia addome ha rilevato
epatosplenomegalia, con nodi epatici multipli ipoecogeni, la RM con Gadolinio
enhancement epatico eterogeneo, che ha motivato l’analisi molecolare della s. CADASIL
(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts), negativa.
Il CGH è risultato normale. Sospettata una malattia XLR in quanto un fratello
della madre aveva un quadro simile, con una disregolazione del sistema
immunitario con componente autoimmunitaria (diabete, elevati anticorpi antitiroide).
Sospetta inizialmente una immunodeficienza comune variabile
(CVID) anche se non erano presenti tutti i criteri diagnostici, e poi una
disfunzione dei linfociti T regolatori con una possibile diagnosi di IPEX (immune
dysregluation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance). Ma
la diagnosi è stata sospettata da un
medico che aveva già visto un caso simile e da qui la ricerca nel bambino dei
segni clinici di questa condizione (la classica procedura diagnostica delle
malattie rare prima del NGS! Ndr). Degli 11 geni noti per questa condizione,
nessuno mutato al WGS. Quindi manca la mutazione causativa, quindi una diagnosi
basata sul fenotipo clinico e cellulare. Leggetelo.
IMMAGINI
Plaque-type glomuvenous malformations in a child. Lancet
2015;386:e61. Bambino di 1 mese con dalla nascita osservata alla
schiena alcune aree rosa con al centro, lievemente depresso, una colorazione
centrale bluacea con qualche ectasia venosa circondate da un alone scuro. La
cute soprastante era soffice, non dolente alla pressione e prominente nel
pianto. Sospettando un’anomalia vascolare è stata fatta una RM che ha mostrato
la presenza di vascolarità multiple nel sottocute ma non lesioni extracutanee.
La biopsia ha confermato quanto sospettato di malformazione glomovenosa. Può
essere sporadica o familiare, con familiari paucisintomatici, con chiazze
presenti di solito entro il primo mese di vita che tendono a crescere rapidamente
coinvolgendo le aree adiacenti e nel corso dello sviluppo possono anche
presentarsi in altre sedi cutanee o dopo un trauma. Queste lesioni sono
limitate alla cute e possono costituire una sfida diagnostica per il pediatra
(vedetevi le immagini, ndr).
Achalasia
with Megaesophagus. NEJM 2015;373:230. L’acalasia, l’incapacità dello
sfintere esofageo inferiore di rilassarsi con conseguente megaesofago, in un
uomo di 63 anni con disfagia ai liquidi e ai cibi solidi da 10 anni. Operato, andata bene.
ZIBALDONE
Science made me a better parent. Science 2015;350:1286. L’autore di questa curiosa nota (Working life) è
un biochimico con PhD in biologia molecolare che pensava che un marito/padre
cuoco può preparare buoni pranzetti, se musicista favorire la vita sociale
invitando tanti amici, se medico o meccanico o avvocato all’occorrenza con la
sua professione avrebbe potuto essere di aiuto. Ma la capacità professionale di
un biologo molecolare, pensava, sarebbe stata di poco aiuto fuori dal
laboratorio, perché pur essendo divertente tagliare e cucire DNA o crescere
cellule tutto questo può essere di poca utilità nell’intrattenere amici o a
casa. Si sbagliava, perché tutta la sua attività professionale gli è servita
molto nell’allevare la sua bambina, dalla pazienza, dall’attenzione per i
particolari e soprattutto “the most useful thing that I’ve learned in the lab
is the ability to cope with failure” (perfetto, sono perfettamente d’accordo,
ndr).
A questo proposito vedi il libro recensito (Cell(2015;163:1563
No
Failure, No Science) dal titolo Failure: Why Science Is So Successful, Autore Stuart Firestein, Oxford University Press
(2015)(304 pp. $21.95).
News Feature:
The neuroscience of poverty. PNAS 2015;112:15530.
Sottotitolo: Neuroscientists are investigating whether growing up poor shapes children’s
brains in ways that might also shape their lives. Esiste
un’ampia letteratura sociale sul rapporto tra stato socio-economico (SES) e salute
nel corso di tutta la vita, carriera accademica e salute mentale (chi ha la mia
età ricorda The stupid war of the I.Q.
degli anni ’80: alcuni partendo dall’osservazione che “on average, African-Americans score 7 to 15 points lower than
European-Americans on IQ tests” concludevano per una differenza su base
genetica, altri ovviamente no. Interessantissimo per le differenze di scolarità
tra etnie in vari paesi del mondo il sito http://www.huppi.com/kangaroo/L-inferiorIQ.htm). Nessuno
ha mai verificato se vi sia un effetto sullo sviluppo cerebrale. La domanda che
si è fatta (questo è un articolo di divulgazione scientifica, non meno
importante di una articolo scientifico, ndr) una neuroscienziata cognitiva, partendo
dalla sua esperienza con la babysitter della sua bambina, è che un bambino
nasce povero e la vita gli condiziona lo sviluppo cerebrale riducendogli la
probabilità di uscire dalla povertà. Una decina di anni fa ha iniziato a
lavorare su questo con pochi altri ricercatori, è ha provato che c’è una
correlazione tra SES e volume dell’ippocampo (correlazione positiva con SES),
alcune strutture cerebrali e la traettoria di crescita cerebrale
(impressionante la Fig. che ha sulle ordinate i valori in cc della sostanza
grigia e sulle ascisse l’età per fascia di SES: inizialmente valori simili e
poi a 37 mesi di vita valori significativamente più alti per elevato SES,
valori intermedi per SES intermedio e molto più bassi per basso SES). In seguito
è stato valutato l’effetto prevedibile di questa relazione sui voti scolastici.
Le ovvie domande sono: queste marcature cerebrali sono reversibili? Quale ne è
la causa? Se un programma sociale sembra funzionare questo deve essere
confermato con studi di neuroscienza? Il problema vale per tutti ma in
particolare per gli USA dove 1 bambino su 5 vive sotto il livello di povertà (24.250$ per una
famiglia di 4 persone). Le ricerche poi sono proseguite con una più precisa
localizzazione degli effetti cerebrali e sulle prestazioni. Quale ne è la
causa? Lo stress prenatale materno, lo stress in famiglia poi, tossine come il
piombo o pesticidi, scarsa o inappropriata nutrizione? Non è facile ricorrere a
studi su animali perché non è facile simulare in loro la situazione di vivere “tra
uno stipendio e l’altro” (se ho tradotto bene “from paycheck to paycheck”, ndr),
anche se tali fattori sembrano avere negli animali gli stessi effetti sul
cervello che hanno nell’uomo. Occorrono quindi studi controllati di popolazione,
ne sono in corso alcuni curiosi come quello di suddividere la popolazione in
studio in due gruppi dando alla famiglia due diverse quantità di denaro ogni
mese (333$ in uno studio e 100$ in un altro per il gruppo dei “trattati” vs 20$
per il gruppo “di controllo”) per 3 anni da spendere a piacimento e poi
controllarne nel tempo l’effetto sui processi cognitivi. Aspettiamone i
risultati, ma comunque questi studi hanno ricevuto critiche dagli psicologi (e
il commento della ricercatrice: Unrestricted cash payments as a cognitive
treatment make a lot of psychologists nervous)(divertente articolo, da leggere
per intero, ndr).
Human behavior
under economic inequality shapes inequality. PNAS 2015;112:15781. Commento di un lavoro sullo stesso fascicolo (High economic inequality leads higher-income
individuals to be less generous. Pg. 15838) che ha voluto verificare quanto
risultava da studi precedenti che nei paesi con considerevole disuguaglianza
economica le persone ad alto reddito sono meno generose di quelle a basso
reddito. In questo lavoro in un campione di 704 persone si completa quanto già
conosciuto ma con un’importante precisazione, che le persone con alto reddito
sono meno generose solo in condizioni sperimentali di disuguaglianza
relativamente alta, suggerendo quindi che lo diventano quando questa è la loro
percezione. Non è stata rilevata associazione tra disuguaglianza e generosità
nelle persone a basso reddito. Questi risultati contrastano l’idea che le
persone ad alto reddito non siano generose e suggeriscono ulteriori possibili
conseguenze della diseguaglianza di reddito sul benessere della società.
Plenty of moustaches but not
enough women: cross sectional study of medical leaders. BMJ 2015;351:h6311.
Analisi di un campionamento trasversale relativa ai direttori di dipartimento medico
universitario in USA: “Moustachioed individuals significantly outnumber women
as leaders”
(è per questo che molti Dipartimenti vanno male? Ndr).
Parliamentary
privilege—mortality in members of the Houses of Parliament compared with the UK
general population: retrospective cohort analysis, 1945-2011. Analisi
retrospettiva di coorte del tasso e dei predittori di mortalità nei membri del
Parlamento e della Camera dei Lord, 4950 persone dal 1945 al 2011: “lower
mortality than the UK general population, and, at least until 1999, the
mortality gap between newly elected MPs (membri del parlamento) and the general
population widened”. Interessante anche il fatto che nell’ambito dei MP ci sono
differenze di mortalità tra i Labour e i Conservatori, probabilmente per lo
stile di vita ed educativo, in ogni modo “social inequalities are alive and
well in UK parliamentarians, and at least in terms of mortality, MPs are likely
to have never had it so good”.
Do heads of government age
more quickly? Observational study comparing mortality between
elected leaders and
runners-up in national elections of 17 countries. BMJ 2015;351:h6424.
Per verificare se l’essere stati eletti a capo del governo sia associato ad un’accelerata
mortalità. Studio osservazionale sulle differenze di sopravvivenza tra coloro
che sono stati eletti per dirigere il governo (n. 279, 17 in Italia) e coloro
che ne erano candidati e che non sono mai stati scelti (n. 261, 20 in Italia). In
Australia,
Austria, Canada, Danimarca, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Irlanda, Italia,
Nuova Zelanda, Norvegia, Polonia, Spagna, Svezia, UK e USA nel periodo 1722 al
2015. Chi è stato eletto muore significativamente prima di chi non lo è stato
(non è vero il detto di Andreotti, ndr).
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