Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e
Umana e di interesse generale del mese di Gennaio
2016 (Spigolature) che hanno
attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British
Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature
Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature
Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.
DA NON PERDERE
Treating trisomies: Prenatal Down’s
syndrome therapies explored in mice. Nature Medicine 2016;22:6. Articolo di un giornalista scientifico che, commentando un
lavoro (Diana Bianchi et al. come
ultimo A,il primo italiano New
Perspectives for the Rescue of Cognitive Disability in Down Syndrome. J.
Neuroscience 2015;35:13843) presenta
le speranze, i tentativi e lo stato dell’arte della terapia in utero del feto
con trisomia 21. Le anomalie
encefaliche riscontrate nelle persone con trisomia 21 iniziano a prodursi
all’inizio del secondo trimestre di vita intrauterina; infatti buona parte dei
neuroni vengono prodotti nel periodo prenatale, mentre la loro maturazione e i
loro collegamenti si completano nel periodo perinatale. Quindi nel primo
periodo prenatale vi è un’unica opportunità temporale per recuperare una
popolazione di cellule cerebrali che consentono un normale connettività. Nel
mini-Simposium vengono descritte le anomalie presenti nel casi di trisomia 21
nell’uomo e nel topo e i vari approcci usati per migliorare lo sviluppo
cognitivo prevenendo i difetti cognitivi. Pur sottolinenado che “No therapies
currently exist for the rescue of neurocognitive impairment in DS” ci sono le
premesse per pensare che in un prossimo futuro disporremo di una terapia
efficace, almeno per gli aspetti cognitivi. Come sappiamo con le usuali
tecniche diagnostiche prenatali viene identificata una rilevante proporzione di
feti con trisomia 21, con un crescendo in questi ultimi anni grazie alla
tecnica di screening non invasiva applicata a partire dalla 10a sg, nel
periodo utile per avere i migliori risultati.
Vengono presentate le terapie per migliorare tali
prestazioni nel modello murino Ts65Dn,
terapie applicate in epoca neonatale ed in epoca prenatale. In epoca neonatale
SA, attivatore del pawhay mitogenico Sonic Hedgehog che normalizza la produzione
di cellule granulari cerebellari e migliora l’apprendimento e la memoria. Un
altro farmaco, la fluorexina, antidepressivo in commercio (inibitore
selettivo della ricaptazione della serotonina) che se somministrato da E 10 al
parto alla femmina gravida con topo trisomico favorisce nel feto la neurogenesi
ippocampale, impedisce la patologia dendritica, migliora la connettività e
l’apprendimento e la memoria. Ma va sottolineato che la fluorexina nella nostra
specie comporta un rischio teratogeno (è aumentato di 2-3.5 volte il rischio di
anomalie cranio-facciali e cardiache). Viene annunciato che è in programma (prendete nota, ndr) una sperimentazione
clinica con fluorexina in bambini da 5 a 10 anni con s. Down per verificare se
questa possa avere effetto normalizzante sui circuiti cerebrali, anche se non
può agire sulla neurogenesi perché presa in epoca postnatale e quindi può
migliorare ma non annullare il deficit cognitivo. Sperimentate, sempre con
somministrazione al topo in gravidanza, alcune sostanze antiossidanti come
l’apigenina (contenuta nelle foglie verdi), non teratogena, che in base a studi
di espressione riduce la sovraespressione di alcuni geni con locus nel cr. 21 e
che in un altro modello murino di trisomia 21 (Ts1Cj2) comporta, soprattutto
nel sesso femminile, miglioramento delle prestazioni. Un altro antiossidante
contenuto nel té verde (epigallocatechina-gallato, un integratore alimentare),
che riduce l’espressione di una chinasi (Dyrk1) ritenuta responsabile di
alterazioni cerebrali nella s. Down, ha avuto un significativo effetto sulla
funzione sinaptica e sulle prestazioni nei topi Ts65Dn esposti in epoca
prenatale. E’ in corso con questo antiossidante una sperimentazione clinica in
bambini ed adulti con s. Down. Ed altre
iniziative terapeutiche miranti a ridurre o annullare il rischio rilevante nella
s. Down di processi neurodegenerativi simili all’Alzheimer (vedi BMJ
2016;352:i214) (selezione articoli Gennaio 2016).
Vari articoli sui tentativi di cura nella s. Down, genetici o farmacologici:
Translating dosage compensation to
trisomy 21. Nature August 2013;500:296 (articoli Agosto 2013), Can Down Syndrome Be
Treated? Science 2014;343:964 (Spigolature Febbraio 2014).
Discontinuity in the genetic and environmental
causes of the intellectual disability spectrum. PNAS
2016;113:1098.
La Disabilità intellettiva (ID)(il termine ritardo mentale è stato bandito
dalla letteratura scientifica, ndr) è una invalidità permanente ad inizio
infantile che comporta costi enormi per la persona, la sua famiglia e la
società. Anche economici perché si calcola che il costo aggiuntivo per persona
nel corso della vita sia di 1 milione di D USA. La ID, definita come una
ridotta capacità cognitiva, comporta un QI inferiore a 70 (-2 DS sotto la media
che è 100) ed ha una prevalenza del 2-3% in età infantile. Quando è grave (QI
<35) ha una prevalenza <0.5%. La ID ha un modello complesso di eredità,
con rare mutazioni de novo che
contribuiscono ai casi più gravi, ma nella maggioranza dei casi non è
identificabile. In questo lavoro, ricorrendo alla valutazione del QI e dalla
presenza o meno di ID in >1.000.00 di paia di fratelli e in 9.000 paia di
gemelli, si è voluto verificare l’ipotesi formulata un secolo fa che buona
parte delle ID siano determinate dagli stessi fattori genetici ed ambientali
responsabili della distribuzione normale del QI, mentre le forme gravi sono
determinate da altri fattori. La risposta è sì, buona parte delle ID
rappresentano l’estremo più basso della distribuzione normale del QI, mentre le
gravi ID sono eziologicamente diverse
(almeno due insegnamenti: sarebbe utile
analizzare la varianti di sequenza comuni e in clinica la resa diagnostica,
anche applicando le tecniche genetiche di nuova generazione nei casi non
sindromici è come ben sappiamo molto bassa, ndr).
Prevalence and
Characteristics of Physicians Prone to Malpractice Claims. NEJM
2016;374:353. Già qual è la prevalenza e se, ci sono, le
caratteristiche tipiche dei medici inclini a denunce per malpratica in USA. Non
per curiosità ma perché se la proporzione di medici “claim-prone” è elevata si
possono identificare ed aiutare a migliorare la loro attività. Nel periodo
2005-2014, secondo National
Practitioner Data Bank ci sono stati 66.426 risarcimenti su denunce contro
54.099 medici. Il 32% dei risarcimenti ha riguardato l’1% dei medici, l’84% dei
medici ha avuto solo 1 richiesta, pagata, di risarcimento (il 68% di tutti i
risarcimenti), il 16% almeno 2 risarcimenti pagati (il 32% delle denunce) e il
4% ha avuto nel periodo di osservazione almeno 3 denunce con pagamento (12% di
tutte le denunce). L’analisi statistica dei dati mette in evidenza che il
rischio di ricorrenza aumenta con il numero dei risarcimenti precedenti, ad es.
i 2.160 medici con tre denunce avevano un rischio di tre volte di averne
un’altra (rischio relativo 3.11; 95% IC 2.84-3.41), che corrisponde in termini
assoluti ad un rischio di averne un’altra nel corso di 2 anni. Tale rischio
risente ovviamente anche della specialità, con i chirurghi con rischio di
quattro volte superiore a quello degli psichiatri (e gli osterici? ndr). In
conclusione: un ridotto numero di medici con specifiche caratteristiche sono
stati coinvolti in una rilevante proporzione di denunce per malpratica con
pazienti risarciti.
Impact of
adolescent marijuana use on intelligence: Results from two longitudinal twin
studies. PNAS 2016;113:E500.
Una buona notizia visto l’uso crescente della marijuana da parte degli
adolescenti. In letteratura l’uso di questa droga è stato associato a ridotta
capacità cognitiva, memoria, attenzione e verbale. Ma non è ancor ben chiaro se
questi effetti riscontrati nei vari studi siano dovuti direttamente alla
marijuana o invece a fattori confondenti, cioè a variabili responsabili sia del
basso QI che dell’uso di marijuana. In questo studio, che riassume due studi
longitudinale di gemelli che comprendono più di 3.000 persone, è stato
osservata una diminuzione significativa dell’intelligenza cristallizzata (base
della conoscenza già acquisita, mentre la fluida è base dell’apprendimento,
ndr) nel periodo preadolescenziale e postadolescenziale rispetto ai non
consumatori di droga. Non si è osservata alcuna relazione tra dose e riduzione
dei valori di QI. Per verificare la presenza di fattori confondenti genetici e
familiari sono stati valutati gemelli MZ e DZ discordanti per l’uso di
marijuana e si è visto che non vi sono significative differenze, sia nei MZ che
nei DZ, dei livelli di QI. Le conclusioni, inattese, sono che l’uso della
marijuana non è correlato con le capacità cognitive, mentre sia il suo uso che
le capacità cognitive sono influenzate dall’ambiente familiare (su questo c’è
da lavorare, ndr).
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri,
Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL,
Medici della riproduzione, Patologi ecc.).
Offline: Stillbirths—the last great myth. Lancet 2016;387:418. La natimortalità è trascurata e
completamente ignorata da tutti, governo, media e sistemi sanitari. E’ stata
lanciata in Gennaio 2016 una nuova campagna per sensibilizzare i leader
politici a prenderla seriamente in considerazione. Ogni anno ci sono 2.6
milioni di nati morti di cui 1.3 durante il parto. Non è un evento inevitabile,
anzi in buona parte dei casi è prevenibile (es. malnutrizione, infezioni), è
conveniente per tutti, è un evento che non viene dimenticato e che lascia il
segno nelle famiglie ed è in crescita in 55 paesi non solo quelli sottosviluppati
ma anche in paesi come Israele, Canada e Svezia e per questi ultimi paesi non
si sa bene perché. Occorrono investimenti nelle cure pre-peri-postnatali
potenziando i servizi per le donne e per le adolescenti.
Nel 2016 Lancet pubblicherà una serie
di articoli sull’allattamento al seno, sulla salute degli adolescenti e delle
gravide, cancro femminile e lo sviluppo infantile, preparandosi per la Women
Deliver Conference nel prossimo Maggio. Con particolare attenzione alla
natimortalità perché questo è un indicatore sensibile della solidarietà,
coesione e inclusività della nostra società. “Is
it a society that truly values every human life, or is it a society happy to
condemn some human lives to arbitrary and preventable destruction? You decide”.
Second test for Down’s syndrome is recommended for
NHS. BMJ 2016;352:i285. UK National Screening
Committee ha raccomandato di associare in 10-14 sg al classico screening delle
anomalie fetali (test combinato che comprende l’analisi di marcatori nel sangue
materno e valutazione della translucenza nucale) il test non invasivo di
screening per trisomia, 21, 13 e 18 nel caso di alto rischio (>1:150) di una
di queste condizioni. Questo significa che un minor numero di donne si
sottoporrà alla diagnosi citogenetica invasiva.
Se risultasse positivo si offre
l’amniocentesi. I dati della ricerca analizzati in UK dicono che il test così
programmato è in grado di identificare il 99% dei feti con Trisomia 21,
rispetto all’84-90% del test combinato convenzionale. Giustamente la
raccomandazione che ci sia personale preparato per la consulenza pre- e
post-test.
Alzheimer’s disease biomarker states. Lancet Neurology
2016;15:25. Editoriale di
un articolo (Transition
rates between amyloid and neurodegeneration biomarker states and to dementia: a
population-based, longitudinal cohort study. Pg. 56) sull’uso di biomarcatori come
indicatori di demenza, utili per l’individuazione di segni preclinici e per la
valutazione degli effetti di sperimentazioni cliniche. E’ stato già osservato
che l’accumulo di amiloide e la presenza di biomarcatori della
neurodegenerazione in persone (partecipanti alla precedente ricerca clinica)
senza coinvolgimento clinico varia da persona a persona ed è quindi un processo
dinamico in ogni persona. In questo studio longitudinale di persone senza
demenza (Mayo Clinic Study of Aging) con immagini amiloide PET e 18F-FDG
PET si è voluto
verificare il passaggio graduale dalla presenza di pochi marker anomali a tanti
in persone senza demenza e assistere anche alla transizione clinica verso la
demenza. Si è osservato che l’invecchiamento cerebrale porta inevitabilmente ad
un peggioramento dei biomarcatori e dello stato clinico, con l’eccezione di una
transizione verso la β-amiloidosi senza neurodegenerazione che è un processo
dinamico dai 60 ai 70 anni e poi si appiattisce oltre tale età. Quindi persone
con β-amiloidosi e neurodegenerazione necessitano di un attento follow-up
clinico e sono i soggetti ideali per le sperimentazioni cliniche. Coloro che
hanno solo segni di neurodegenerazione sono coloro che avranno demenza ma non
l’Alzheimer, mentre coloro che hanno neurodegenerazione e accumulo di
β-amiloide avranno molto probabilmente l’Alzheimer. Questo studio chiarisce
alcuni aspetti nella popolazione generale dei processi che avvengono
nell’invecchiamento e nell’Alzheimer.
MRI biomarker assessment of neuromuscular disease
progression: a prospective observational cohort study. Lancet Neurology 201;15:65. Come nell’Alzheimer (vedi sopra) le
difficoltà di valutare gli effetti di una sperimentazione clinica sono in gran
parte dovute alla mancanza di riscontri misurabili che correlano con i deficit
funzionali dei pz e sufficientemente sensibili da essere individuabili in epoca
presintomatica o nelle prime fasi della malattia. Le malattie muscolari,
indipendentemente dalla loro base molecolare, hanno un’alterazione della
distribuzione dell’acqua seguita da accumulo di tessuto adiposo intramuscolare,
ambedue quantificabili con MRI. In questo studio di pz con due malattie
neuromuscolari (20 pz con m. Charcot-Marie-Tooth 1A, 20 pz con Miosite da corpi
inclusi e 20 controlli) si è voluto studiare le variazioni nel tempo (1 anno)
dei risultati di MRI, verificare la validità dei risultati delle misurazioni con
MRI correlati con i dati clinici funzionali e la sensibilità di specifici
indici MRI di modificazioni di acqua muscolare prima dell’accumulo di grasso. I
risultati della MRI sono in grado di monitorare con molta accuratezza l’accumulo
di grasso intramuscolare, correlano bene con i risultati delle valutazioni
funzionali ed individuano le alterazioni di distribuzione di acqua che
precedono l’accumulo di grasso. Questi risultati, se confermati, indicano che
disponiamo di ottimi marcatori da applicare nelle sperimentazioni cliniche di
queste o di altre malattie neuromuscolari.
Severe asthma
gets first biologic in decades. Nature Biotechnology 2016;34:10. La FDA il 4 Novembre e l’Agenzia europea del farmaco il 2
Dicembre hanno dato via libera ad un nuovo farmaco di anticorpo monoclonale
umanizzato (anticorpo anti-interleuchina 5)(Nucala) per persone di età
superiore ai 12 anni con asma severa ed infiammazione eosinofila. Il 5-10%
degli asmatici è refrattario alla terapia steroidea e con beta agonisti, la
metà di questi ha la forma eosinofila che può trarre vantaggio dalla terapia
anti IL-5.
A New aDENNDum
to Genetics of Childhood Asthma. Cell 2016;164:11. Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Regulation of T Cell Receptor Signaling by DENND1B in
TH2 Cells and Allergic Disease. Pg. 141) sulla
patogenesi dell’asma infantile. L’asma infantile è
un’infiammazione eosinofilia delle vie aeree con iperattività bronchiale dovute
alle cellule adattive Th2 (T helper tipo 2) che
sono stimolate dalle cellule dendritiche per produrre IL-5, IL-13 ed IL-4, come
risposta ad allergeni che vengono inalati e con un’importante componente
genetica. In questo lavoro si dimostra che il gene di suscettibilità dell’asma
DENND1B (DENN/MADD Domain Containing
1B), fattore di scambio di nucleotide della guanina, è un importante modulatore
con diminuzione di attività del recettore delle cellule T nelle cellule Th, le
mutazioni di questo gene o la perdita di tale fattore sono associati ad
un’aumentata risposta Th2 ed asma (peraltro alcuni
suoi polimorfismi sono anche associati al BMI nei bambini asmatici). E’ stato
così identificato il contributo di questo gene nella patogenesi dell’asma
infantile.
Genomic evidence for the evolution of human
postmenopausal longevity. PNAS 2016;113:17.
Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Human-specific derived alleles of CD33 and other genes protect against
postreproductive cognitive decline. PNAS
2016;113:74.
Nell’uomo, a differenza di molti vertebrati, gli individui sopravvivono a lungo
dopo il periodo di fertilità e questo consente di contribuire ad assistere,
nutrire, trasmettere insegnamenti ai propri figli aumentandone la
sopravvivenza. Ma il declino cognitivo interrompe questi benefici, anzi è causa
di un pesante impegno nel prendersi cura di loro. In questo lavoro è stato
studiato come un recettore immunoregolatore CD33 contribuisce alla m. Alzheimer,
tipica condizione a comparsa dopo il termine della riproduzione, e ne è stato
individuato un allele protettivo unico nell’uomo, nonostante la debole
selezione diretta nelle persone anziane. E sono stati individuati altri geni
con alleli che proteggono dalla patologia neurodegenerativa e
dall’insufficienza vascolare in età avanzata. La selezione mediante fitness
inclusiva, che comprende la fitness diretta dell’individuo e la fitness indiretta (quella
derivante dalla riproduzione di individui strettamente imparentati), può essere
così forte da favorire in epoca postriproduttiva gli alleli che proteggono dal
declino cognitivo.
Children born from infertility treatment are not at
risk of developmental delays, study finds. BMJ 2016;352:h7028. Commento dell’articolo Examining
Infertility Treatment and Early Childhood Development in the Upstate KIDS
Study. JAMA Pediatr. 2016;170:251
da cui risulta che i bambini concepiti
con fecondazione artificiale hanno uno sviluppo psico-motorio simile a quelli
concepimenti naturalmente. Studio prospettico di coorte di 4.824 madri e 5.841
bambini, tra cui 1.830 concepiti con trattamento per infertilità e 2.074
gemelli, con trattamento consistito nell’induzione dell’ovulazione con o senza applicazione
delle varie tecniche di riproduzione assistita (ART). La valutazione dei
bambini (ripetutamente dei 4 ai 36 mesi di età) è stata effettuata mediante
risposta dei genitori ad un questionario. Limitando lo studio a quelli
concepiti con ART è stato osservato un aumentato rischio di insufficienza in
uno dei 5 domini dello sviluppo, in particolare per quello sociale e del
problem solving. Questo riguarda soprattutto i gemelli e se si corregge in base
alla proporzione nel gruppo dei gemelli non vi sono più differenze. In un
sottocampione di bambini dai 3 ai 4 anni stessi risultati. Lo studio proseguirà
con valutazioni periodiche sino agli 8 anni di età del bambino.
Parkinson’s
disease: fetal cell or stem cell derived treatments. BMJ
2016;352:h6340. BMJ Clinical Evidence sui risultati
di due sperimentazioni cliniche controllate della terapia con cellule fetali
nel Parkinson avanzato: 1. non evidenza di miglioramento clinico; 2. sembrano
migliorare alcuni aspetti non clinici come l’uptake a livello del putamen di
fluoro-DOPA alla PET; 3. può essere associata ad effetti avversi come discinesie
indotte dal trapianto.
Occorrono
tempi lunghi di osservazione dei risultati perché 1 anno non è sufficiente per la
crescita e l’integrazione dei neuroni dopaminici sufficienti per portare
benefici funzionali.
Pre-pregnancy
potato consumption and risk of gestational diabetes mellitus: prospective
cohort study. BMJ 2016;352:h6898.
Il consumo di patate in epoca precedente la gravidanza è associato al rischio
di diabete gestazionale? Studio prospettico di 15.632 donne (1991-2001) non
diabetiche e non affette da malattie croniche la cui alimentazione è stata
ripetutamente controllata, la comparsa di diabete gravidico segnalata dal
medico e controllata con la consultazione delle cartelle cliniche. Si è
osservato che vi è un rischio di diabete gestazionale associato ad alto consumo
di patate, rischio che può essere attenuato con una la sostituzione delle
patate con vegetali, legumi o farina integrale.
Metformin versus Placebo in Obese Pregnant Women
without Diabetes Mellitus. NEJM 2016;374:434. Sperimentazione
clinica a doppio cieco con terapia con Metformina o placebo in donne gravide
con BMI >35 dalla 12 - 18 sg di gestazione sino al parto con un primo
obiettivo di ridurre il peso alla nascita e come obiettivo secondario di
ridurre l’incidenza di complicazioni neonatali, l’incidenza del diabete
gravidico e di pre-eclampsia. La Metformina ha ridotto l’acquisizione di peso da
parte della madre ma non ha avuto effetto sul peso neonatale
(ClinicalTrials.gov NCT01273584; EudraCT number, 2008-005892-83.)
Opioids in pregnancy. BMJ
2016;352:i19. Il
recente considerevole incremento di prescrizioni di oppioidi in USA è associato
ad un parallelo incremento del loro abuso con l’assunzione di dosi fatali ed
uso di eroina. Recentemente è stata posta attenzione sull’aumento altrettanto
consistente della sindrome di astinenza neonatale (NAS) con una crescita negli
anni 2.000-2.009 dall’1.20 al 3.39 per 1.000 nati vivi e nel periodo 2004-2013
la percentuale di giorni di ricovero in terapia intensiva neonatale di neonati
con NAS è cresciuta dallo 0.6% al 4 %. Questo si spiega con il fatto che ora il
14-22% delle gravide riceve una prescrizione di oppioidi nel corso della
gravidanza, e analogamente è cresciuto il numero di donne con un disturbo da
uso di oppioidi. NAS può variare in gravità a seconda se assunto nell’ultimo
periodo di gravidanza e per il tipo di oppioide. Altri fattori di rischio di
NAS sono costituiti dalla dipendenza da altri farmaci e dal fumo.
Gli effetti sulla morfogenesi
embrio-fetale di NAS non sono ben noti. Nei roditori ci possono essere anomalie
cerebrali, nell’uomo studi epidemiologici indicano un rischio di difetti congeniti
(NTD) e di deficit intellettivo. Mancando informazioni precise è consigliabile
ridurre al minimo il ricorso ad oppioidi in gravidanza (es. solo per forti
dolori) e per breve tempo. Per terapia di lungo termine nel caso di dipendenza
da eroina va adottata un’attenta sorveglianza per minimizzare i rischi di NAS.
Retinoblastoma survivors face raised risk of serious
health problems, study finds. BMJ 2016;352:i126.
Commento ed Editoriale (Looking Back to
Inform the Future: Lesson Learned From Survivors of Childhood Cancer. Cancer 1
March 2016:678) di un articolo (Chronic
Medical Conditions in Adult Survivors of Retinoblastoma: Results of the
Retinoblastoma Survivor Study. Cancer 1 March 2016:773) sul follow up di 45
anni di bambini a cui era stato diagnosticato e che sono stati curati per
retinoblastoma nel periodo 1932 – 1994 e sull’aumentato, anche se piccolo,
rischio (RR 1.4 con IC 95% 1.3-1.4) da adulti di avere patologie croniche,
soprattutto sordità e noduli tiroidei che devono essere asportati chirurgicamente.
Tale rischio riguarda prevalentemente i pz con retinoblastoma bilaterale in cui
si sa che è maggiore la probabilità di una secondo tumore. Da sottolineare nel
counseling di b. con Rb che gli adulti dichiarano di avere una vita da buona ad
eccellente. In un altro studio di follow-up di bambini che hanno avuto un
cancro cerebrale (Impact of Vision Loss
Among Survivors of Childhood Central Nervous System Astroglial Tumors. Cancer 1
March 2016:730) di 1.233 sopravvissuti il 22:5% ha deficit visivo, che non
comporta significativi problemi psicologici, ma la cecità bilaterale è
associata ad un aumento della probabilità di non avere un partner (OR 4.7, IC
1.5-15.0), di vivere con una persona che si cura di loro (3.1, 1.3-7.5) e di
non avere un lavoro (2.2, 1.1-4.5).
Neurobiologic Advances from the Brain Disease Model of
Addiction. NEJM 2016;374:363. Review sui recenti
avanzamenti scientifici nella neurobiologia della dipendenza per chiarire il
legame esistente tra dipendenza e funzione cerebrale e per ampliare le nostre
conoscenze sulla dipendenza come malattia cerebrale.
Sharing Clinical Trial Data — A Proposal from the
International Committee of Medical Journal Editors. NEJM 2016;374:384 e Sharing
clinical trial data: a proposal from the International Committee of Medical
Journal Editors. Lancet 2016;387:e9. E’ sempre più
pressante la necessità che si abbiano a disposizione i dati aggiornati delle
sperimentazioni cliniche. E’ un obbligo etico perché i partecipanti hanno
scelto di mettersi a rischio. Almeno così la pensa International Committee of
Medical Journal Editors (ICMJE) che mette in discussione sino al 18 Aprile (www.icmje.org) il documento pubblicato come Editoriale.
E’ firmato dai componenti del comitato (europei ed americani, perfino il
rappresentante del Chinese Medical Journal e l’Editore in
capo del Ethiopian Journal of Health
Sciences, nessuna rivista italiana, ce ne sono ancora? Ndr); si sottolineano
vari aspetti, tra cui la richiesta per chi pubblica i risultati di una
sperimentazione di renderli noti, entro 6 mesi dalla pubblicazione, di
condividere con altri i dati di ogni partecipante, privati di quelli
identificativi, fatto che consente di conoscere la pianificazione, la struttura
e l’uso dei dati. In più si richiede che la pianificazione della condivisione
dei dati (dove verranno conservati, come accedervi) sia inclusa sin dall’inizio
della progettazione, come ha fatto ClinicalTrials.gov. Questa richiesta verrà
sicuramente esaudita perché gli Editori intendono metterlo come criterio per
prendere in considerazione l’articolo da pubblicare. Ulteriore richiesta di
registrazione della sperimentazione clinica prima di reclutare il primo pz in
modo da evitare che vengano pubblicati risultati selettivi e duplicazioni. E
una serie di regole per proteggere anche i ricercatori e gli sponsor.
EPILESSIA
Epilepsy in 2015: the year of collaborations for big
data. Lancet Neurology 2016;15:6. Round-up 2015
sull’epilessia. Ci
sono stati studi, almeno 5, che hanno fornito dati utili per la terapia
personalizzata e per fornire ai pz un adeguato counseling. Per la prima volta sono
stati preparati normogrammi, usati da tempo ad es. in oncologia, per prevedere
quale pz beneficerà della terapia chirurgica. Altri lavori sui registri delle
complicazioni ostetriche, fetali e dei bambini esposti a farmaci antiepilettici
in gravidanza. Per le complicazioni ostetriche non sono stati osservati
specifici rischi se non l’induzione del parto, l’emorragia post partum e il
cesareo, limitatamente però alle donne in politerapia. Per i rischi
teratologici sullo sviluppo cognitivo dei bambini esposti in utero ad
antiepilettici, il valproato è notoriamente un farmaco a rischio, tanto che non
è più considerato di prima scelta in gravidanza, anche se dagli studi recenti risulta
che il rischio è dose dipendente e sembra non essere più significativo per dosi
inferiori (< 800 mg). In una sperimentazione clinica per la terapia delle
crisi epilettiche nell’encefalopatia ipossico-ischemica del neonato si è
ricorsi a un diuretico (bemedanide) associato a fenobarbital, ma la
sperimentazione è stata sospesa per gli effetti collaterali e per il mancato
effetto sull’EEG. In un’altra sperimentazione sulla terapia dell’epilessia tipo
assenza infantile con etosuximide, valproato o lamotrignina, il più efficace è
risultato l’etosuximide. Tutti questi studi sono stati possibili per la buona e
fattiva collaborazione tra i molti medici che hanno partecipato con i loro pz
alle sperimentazioni.
Prehospital treatment with levetiracetam plus
clonazepamor placebo plus clonazepam in status epilepticus (SAMUKeppra): a
randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet
Neurology 2016;15:47 (EudraCT,
number 2007-005782-35). Lo stato di male epilettico richiede un intervento
farmacologico immediato e il Clonazepam è la terapia più appropriata da usare
prima del ricovero ospedaliero, ma sappiamo che nel 30-40% dei pz in tale stato
tale farmaco non è efficace. In questa sperimentazioni si è voluto verificare
se l’aggiunta di Levetiraceram ne migliora l’efficacia. No, l’aggiunta del
secondo farmaco non migliora l’effetto terapeutico del Clonazepam sul controllo
dello stato epilettico prima del ricovero.
Comorbidities of epilepsy: current concepts and future perspectives. Lancet Neurology 2016;15:106. Metà delle persone con epilessia hanno almeno una
patologia associata che può ridurre la qualità di vita o incidere sulla
prognosi, come la depressione, la qualità di vita, la cefalea o patologie
psichiatriche con prognosi più grave. Nonostante questo abbiamo poche
informazioni su come identificare le comorbilità e il loro effetto sulla
prognosi. In questa Review vengono presentate le patologie associate e come la
ricerca di queste comorbilità possano migliorare le nostre conoscenze scientifiche
e il management clinico. E’ stato preparato un indice di comorbilità specifico
per l’epilessia (ESI), basato su un’ampia popolazione canadese di persone con
epilessia (7.253), indice che include 14 condizioni (malattie della
circolazione polmonare, ipertensione, malattia vascolare periferica, m. renale,
tumore solido non metastatico, paraplegia ed emiplegia, polmonite da
aspirazione, demenza, neoplasia cerebrale, ischemia cerebrale, malattia
epatica, m. cardiaca
e cancro metastatico). Sono stati preparati modelli di associazione che vanno
dalla casualità associativa, ad un rapporto di causa-effetto con primo evento
la comorbilità seguito dall’epilessia o viceversa, la comunanza di fattori di
rischio o bidirezionale. I fattori genetici possono agire con vari meccanismi,
come la condivisione di fattori di rischio per ambedue per l’effetto
pleiotropico delle mutazioni (es. mutazioni di SCN1A predispongono
all’epilessia e a disturbi del movimento) o come causa-effetto (es. mutazioni
TSC1 responsabili dei tuberi corticali a loro volta causa di epilessia) o come
modificatori (es. rischio aumentato di epilessia dopo trauma cerebrale nei
portatori dell’allele APOE4). Vengono riportate in Tabella le prevalenze
relative di comorbilità somatiche e psichiatriche negli epilettici e in
controlli in vari studi (molto bella ed utile ). E la rilevanza e le
implicazioni di queste patologie associate come lo screening e la diagnosi, il
trattamento, la prognosi, i costi sanitari e la mortalità.
TERATOLOGIA
Zika virus in Brazil and macular atrophy in a child
with microcephaly. Lancet 2016:387:228. Dal 2015 sono stati riportati
casi di infezione da virus Zika (Flavivirus, osservato nell’uomo la prima volta
nel 1952) in Brasile. Dopo tale data è stata segnalato un incremento di 20
volte dei casi di microcefalia. In questa Lettera a Lancet vengono segnalati 3
bambini con microcefalia e anomalie retiniche. Questi bambini hanno calcificazioni
cerebrali (CT scan) presumibilmente da infezione di virus Zika intrauterina
(sono state escluse le comuni patologie virali congenite). La lesione retinica nei
tre bambini è monolaterale, interessa la regione maculare e consiste in macchie
pigmentate e perdita del riflesso foveale, in uno dei tre bambini era
chiaramente presente un’atrofia maculare neuroretinica. L’infezione da ZIKV non
è stata testata con RT PCR, ma quanto riportato è compatibile con l’infezione
verticale da Zika virus secondo i criteri del Ministero della Salute
brasiliano.
A race to explain Brazil’s spike (picco) in birth defects. Science
2016;351:110. La storia
del virus Zika. Ci sono elementi che portano a ritenere che la rapida
diffusione del virus Zika sia la causa dell’aumento impressionante dei casi di
microcefalia. Uno specialista di medicina fetale brasiliano dell’Università di
Bahia in Salvador (Brasile) ha osservato nel Luglio scorso la nascita in sole due
settimane di 4 bambini con microcefalia, difetto congenito raro che può portare
a convulsioni, ritardo psico-motorio e deficit cognitivo. E’ stato l’inizio della
valanga: ha diagnosticato da allora 70 feti con microcefalia e in Brasile ne
sono stati diagnosticati 3.000 casi, una frequenza 20 volte quella di base. Da
qui l’ipotesi che la microceflia fosse collegata con l’epidemia in Marzo del
virus Zika portato da un piccolo insetto, virus di cui si sa molto poco, che
comporta un’infezione benigna e con l’80% degli infettati che non ha alcun sintomo.
Le donne che hanno avuto figli con microcefalia hanno avuto i segni
dell’infezione (rash e poca febbre nella parte inziale della gravidanza), segni
non denunciati dalle madre con figli normali o con altri difetti congeniti. Il
virus è stato trovato nel liquido amniotico di due feti con microcefalia e nei
tessuti di un feto con microcefalia.
Che altre prove? Buona parte dei
bambini nati con microcefalia sono negativi a Zika, come le loro madri, ma con
le tecniche attuali il virus risulta presente solo per un breve periodo di
tempo e gli anticorpi anti Zika non sono distinguibili da quelli anti dengue,
virus molto comune in Brasile. Si stanno mettendo a punto tecniche per
individuare le IgM (che non passano la barriera placentare) specifiche nel
sangue del funicolo.
Si stanno verificando varie ipotesi del
perché l’epidemia si sia manifestata solo ora (mutazione del virus?). Si
proverà negli animali. Ma come fermare l’epidemia? Controllare l’insetto Aedes,
ospitante di Zita, dengue e del virus di un’altra malattia chikungunya. Per ora
il governo brasiliano suggerisce alle gravide di prendere precauzioni per non
farsi pungere (?), sperando di trovare presto un vaccino. E intanto il virus si
sta diffondendo rapidamente in tutta l’America latina. Ma
tanto per stare tranquilli alcune domande: How long does Zika virus remain in
an infected person? Is Zika also causing other types of damage in unborn
babies, which will only show up later in development? Is this really just the
tip of the iceberg?”.
Zika virus outbreaks prompt warnings to pregnant
Women. BMJ 2016;352:i500. Raccomandazione del
WHO alle gravide di stare attente di non farsi pungere da zanzare (?, ndr) nei
seguenti paesi: Brasile,
Colombia, El Salvador, Guiana Francese,
Guatemala, Haiti, Honduras, Martinique, Messico, Panama, Paraguay, Puerto Rico,
Suriname e Venezuela. UK National Travel Health Network e CDC di Atlanta (per
chi interessato vedi sito http://www.cdc.gov/zika/index.html) sono un po’ più
direttivi sconsigliando alle gravide di viaggiare in questi paesi. E le
autorità sanitarie di alcuni di questi paesi sconsiglia per ora alle donne di
avere una gravidanza. Si stanno facendo previsioni di quanto durerà questa
epidemia.
Attacking
the devil: the thalidomide story. BMJ 2016;352:hi353. Un film che racconta
la storia del giornalismo investigativo, dell’editore del Sunday Times, nella
sua lotta per far conoscere la teratogenicità del Talidomide, contro tutti
coloro che per interesse o paura volevano tenerla nascosta (è la storia
inglese, non viene citato il comportamento eroico- termine più che appropriato-
tenuto da Widukind Lenz, pediatra tedesco, il primo ad aver sospettato e
denunciato, pagando di persona, l’effetto teratogeno del farmaco).
Maternal use of
oral contraceptives and risk of birth defects in Denmark: prospective,
nationwide cohort study. BMJ 2016;352:h6712.
I contraccettivi orali se assunti in prossimità del concepimento (poco prima e
poco dopo) possono aumentare il rischio di malformazioni congenite maggiori nel
prodotto del concepimento? Dai dati del Registro danese dei difetti congeniti
nel periodo 1997-2011 sembra di no.
Oral antifungal is associated
with increased risk of miscarriage. BMJ 2016;352:h7029. Commento dell’articolo (Association Between Use of Oral Fluconazole
During Pregnancy and Risk of Spontaneous Abortion and Stillbirth. JAMA 2016;315:58)
sul possibile effetto teratogeno del Fluconazolo usato in gravidanza, quando è
frequente la candidosi vaginale. Ricorrendo ai dati del Registro nazionale
danese dei difetti congeniti nel periodo 1997-2013 di una coorte di 1.405.663 e
al Registro nazionale delle prescrizioni farmacologiche è risultato che sono
state esposte a questo farmaco 3.315 gravide dalla 7a alla 22a sg. L’assunzione
dell’antifungino ha comportato un significativo incremento di aborti spontanei,
nessuna differenza invece per la natimortalità. Ma gli AA sottolineano che potrebbe
esserci come fattore confondente la gravità della candidiasi e che l’aumentata
abortività osservata potrebbe essere dovuta solo alla severità della
candidiasi. Necessari quindi ulteriori studi, anche riguardanti la
natimortalità. E’suggerito comunque una nota di cautela nel ricorso al Fluconazolo
in gravidanza.
***
Management of
psychotropic drugs during pregnancy. BMJ 2016;351:h5918. Pochi studi prospettici hanno valutato l’effetto
teratogeno dei farmaci psicotropi usati nelle malattie psichiatriche, da qui l’atteggiamento conservativo di molti
medici di sospenderli almeno nel primo trimestre, anche se questo può
comportare seri rischi e potenzialmente fatali (suicidio, infanticidio). Ma dai
dati disponibili sembra che buona parte di questi farmaci non sono dannosi per
feto. Questa review fa un aggiornamento sugli effetti degli psicotropi in
gravidanza, sottolineando che per molti di questi manca un’evidenza
epidemiologico del loro effetto teratogeno. Nelle varie tabelle vengono
elencati gli effetti sul feto degli antidepressivi, con le categorie della FDA,
stabilizzanti l’umore, antipsicotici, antiansia, farmaci per la dipendenza agli
oppiacei. Vengono poi presentati gli effetti sul feto dei principali farmaci,
gli inibitore della ricaptazione della serotonina, gli stabilizzanti
dell’umore, gli antipsicotici e gli antiansia, gli antiistaminici. Con i
livelli di evidenza secondo le raccomandazioni dell’American College of
Obstetricians and Gynecologists.
***
Rheumatic diseases should be
actively treated in pregnancy, new guidelines say. BMJ 2016;352:i312.
Come per i farmaci psicoattivi si tende erroneamente a sospenderli in
gravidanza per le scarse conoscenze sul loro effetto teratogeno. Per questo sono state
preparate nuove linee guida della British Society for Rheumatology e del
British Health Professionals in Rheumatology (Flint J. et al BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy
and breastfeeding—Part I: standard and biologic disease modifying
anti-rheumatic drugs and corticosteroids. Rheumatology March 2 e Flint J.
et al BSR and BHPR guideline on
prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding—Part II: analgesics and other
drugs used in rheumatology practice. Rheumatology March 2). Con l’obiettivo di fornire raccomandazioni basate sull’evidenza
per i medici che prescrivono farmaci antireumatici prima o durante la
gravidanza e nell’allattamento, che costituiscono un aggiornamento di quanto suggerito
in precedenza. Raccomandazioni per i corticosteroidi, metotrexate (MTX),
sulfalazina (SSZ), leflunomide, azatioprina (AZA), ciclosporina A (CSA),
tacolimus, ciclofosfamide (CYC), micofenolato mofetile (MMF), immunoglobuline
ev (IVIG), rutiximab (RTX), tocilizumab (TCZ), anakinra, abatecept (ABA),
belimumab (BEL).
CASO CLINICO
Vitamin A deficiency—an unexpected cause of visual loss. Lancet 2015;387:93. Ragazzo di 16 anni con perdita progressiva di visione dai 14 anni con
pallore del nervo ottico bilateralmente, infezioni sistemiche ricorrenti e
paralisi Bell bilaterale ricorrente che risponde solo parzialmente al
prednisone. La RM cerebrale ha messo in evidenza solo enhancement dei nervi
facciali. Dopo una serie di accertamenti (genetici per la neuropatia ottica
ereditaria Leber, vari potenziali evocati e RM specifiche, puntura lombare,
test sierologici per infeziioni, anticorpi antiganglioside, catecolamine ecc),
tutti normali, la conclusione è stata di neuropatia ottica idiopatica.
All’ultima valutazione oculistica con la lampada a fessura trovata xerosi
bilaterale (secchezza ed inspessimento) congiuntivale, colorazione puntata
epiteliale corneale. Questo, insieme alle infezioni ricorrenti, ha fatto
pensare a deficit di Vitamina A. Allora si è chiesto della dieta (ah,
l’anamnesi di una volta! Ndr) ed è risultato che per una reazione anafilattica
alle arachidi e allergia ai cibi comuni la dieta è stata di solo pane bianco e
patatine fritte (ma i genitori e il medico di famiglia erano consenzienti?
Ndr). Dopo regolarizzazione dietetica e supplementazione vitaminica si sono
risolti molti segni clinici come le infezioni, le neuropatie, la xerosi
congiuntivale, mentre è rimasto invariato il deficit visivo.
Lezioni da trarre dice il commento (Vitamin A deficiency in adolescents:
rare or underdiagnosed? Pg. 94): 1. per un adolescente in paese sviluppato con una
malattia significativa va fatta sempre un’approfondita anamnesi personale e chiesto
espressamente delle abitudini alimentari; 2. non c’è solo il deficit di
vitamina A come causa che causa cecità nutrizionale; 3. la diagnosi precoce
avrebbe evitato il deficit visivo.
Poor vision in a patient with white hair and pale
skin. BMJ 2016;352:i24. Spot diagnosis.
Maschio di 26 anni con ipovisione bilaterale sin da bambino con massima acuità
visiva di 5/60 e nistagmo orizzontale. Quale diagnosi vedendo le fotografie del
segmento anteriore e del fundus (immagini)? (la diagnosi la fa anche un
bambino, e si poteva sospettarla senza vedere le immagini, ndr).
ZIBALDONE
Epigenetic
(re)programming of caste-specific behavior in the ant Camponotus floridanus. Science
2016;351:42. Basi biologiche della separazione in
caste delle formiche con differenti compiti e talora anche fenotipi differenti,
pur con un genoma uguale. In questo insetto (una formica carpentiere della
Florida) la casta chiamata minore e quella chiamata maggiore hanno specifici
pattern di modificazione post traduzionale degli istoni tra cui l’acetilazione
lisinica regolata da CBP (proteina legante CREB), una acetiltransferasi
istonica. In questo lavoro si dimostra che la divisione in caste di questi insetti
eusociali (che vivono in società organizzate in caste) ha come base biologica
l’epigenoma. Alla luce di quanto sappiamo del ruolo di CBP nell’apprendimento e
nella memoria negli invertebrati e nei mammiferi, i dati presentati
suggeriscono che l’acetilazione lisinica mediata da CBP potrebbe essere un
facilitatore delle complesse interazioni sociali dei vertebrati.
Harassment victims deserve better. Nature 2016;529:255. Sottotitolo: Sexual
harassment is rife in science. Universities must stop trying to save face: they
must discipline perpetrators and support victims.
Editoriale
di una denuncia anonima per timore di ritorsioni da parte di una ricercatrice
vittima di prolungate molestie sessuali di un collega supervisore, scoraggiata
per il danno sul lavoro ricevuto per averlo respinto e soprattutto per il
disinteresse dell’Università dove il molestatore lavorava, che invece di
proteggere la vittima e punire il colpevole non ha preso alcuna iniziativa (Sexual
harassment must not be kept under wraps. Pg. 257)(nulla è cambiato purtroppo.
Leggetela la denuncia, ha dell’incredibile, ndr).
Italy, the Land
of Holy Miracles—revisited. Lancet 2016;387:11.
Alti (lontano passato) e bassi (passato e presente) della medicina in Italia,
con lo sviluppo della scienza contrastato dal brunianonismo (teoria di un
medico scozzese che riteneva le malattie con un eccesso o un difetto di
stimolazione), dai politici e soprattutto dalla Chiesa. Ora con Papa Francesco
le cose sembrano cambiare e uno degli AA (italiano) auspica un meeting a Roma con
una dialogo aperto e franco tra scienziati e Vaticano.
Gun violence in
America: a national crisis. Lancet 387:200. Il Presidente Barack Obama ha dichiarato al New York Times: “Every year, more than 30
000 Americans have their lives cut short by guns. Suicides. Domestic violence.
Gang shootouts. Accidents. Hundreds of thousands of Americans have lost
brothers and sisters, or buried their own children”. Buona parte degli
americani è d’accordo nel controllare la vendita di armi. Ndr: mi chiedo se
come concausa non ci sia la violenza che pervade film e televisione, con scene
che fanno pensare ai ragazzi che la vita conti nulla e che dopo la sparatoria
le persone uccise tornino in vita, come in un videogioco. E noi importiamo
queste scene di violenza insensata.
Bottlenecks and selective sweeps during
domestication have increased deleterious genetic variation in dogs. PNAS
2016;113:152. Cosa ha comportato l’addomesticamento
del cane sui suoi geni? Iniziato 15.000 anni fa a partire dai lupi grigi cosa
ha determinato nei suoi geni? Nel lavoro il sequenziamento dell’intero genoma
di 19 lupi, 25 cani di villaggi e 46 cani addomesticati di 46 specie ha messo
in evidenza che vi è stato un accumulo di mutazioni dannose dovute alla pratica
(eredità vittoriana) di incrociare individui per produrre animali con un fenotipo
voluto. Tale pratica impedisce la selezione naturale di variazioni
potenzialmente dannose associate alle caratteristiche estetiche volute (questo
non è amare i cani, ma farne un oggetto da mostrare, ndr).
Gifts. NEJM 2016;374:208. Bella testimonianza della sorella, medico, di come ha metabolizzato la
morte di sua sorella, una donna di 40 anni con Sclerosi Tuberosa che aveva un
tumore (amartoma?) cerebrale, grave deficit cognitivo, assenza di linguaggio e
epilessia e che ha vissuto i suoi ultimi 25 anni in una casa famiglia e che poi
è morta di cancro. L’esperienza vissuta dopo la sua morte le ha insegnato molto
sulle persone che non possono comunicare, ma anche sulle persone che diventano
pazienti e li immagina che dicano : “I am
a gift, they were saying, and through their silence they were speaking for
all who found themselves in the uneasy role of patient: I am vulnerable; I am here for your care; learn from me”.
The
5300-year-old Helicobacter pyloric genome of the Iceman, Science 2016;351:162 (alcuni AA italiani
visto che si tratta di Ozi). Il batterio Helicobacter pylori che si trova
comunemente nello stomaco di varie popolazioni può essere usato per tracciare
la nostra evoluzione. L’attuale popolazione europea di questo batterio è un
ibrido tra quello asiatico e quello africano; ci sono varie ipotesi di quanto è
comparso l’ibrido e questo significa che è tuttora complessa la storia
demografica degli europei. L’Uomo venuto dal ghiaccio, vecchio di 5.300 anni,
aveva nello stomaco quasi esclusivamente il batterio asiatico che c’era in
Europa prima dell’ibrido, suggerendo che la popolazione africana è arrivata in
Europa entro le ultime poche migliaia di anni.
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