Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e
Umana e di interesse generale del mese di Febbraio
2016 (Spigolature) che hanno
attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British
Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature
Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature
Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.
DA NON PERDERE
Visionary stem-cell therapies. Nature 2016;531:309. Mi sono stati segnalati due articoli di Marzo
estremamente interessanti, che anticipo. L’opacizzazione corneale e del
cristallino si trattano rispettivamente con trapianto da donatore e impianto
artificiale, con procedure non prive di rischi. In questi due lavori si
dimostra che è possibile invece ricorrere al trapianto di tessuto coltivato in
laboratorio da cellule staminali (Co-ordinated
ocular development from human iPS cells and recovery of corneal function. Pg. 376) o stimolare le cellule staminali presenti nell’organo
(Lens
regeneration using endogenous stem cells with gain of visual function. Pg. 323) per rigenerare tessuto normale.
Con successo nel coniglio per la
ricostruzione corneale e con successo nel coniglio, nel macaco e (molto interessante,
ndr) in alcuni bambini con cataratta. Da sottolineare, per il cristallino, che
nel caso di cataratta del bambino la sua asportazione chirurgica seguita dal
posizionamento di un cristallino artificiale può comportare un opacamento nella
linea di visione e difficoltà visive perché l’occhio continua a crescere rendendo
difficile una buona visione.
Nel primo lavoro si è ricorsi a iPSC
umane per determinare la formazione di 4 anelli concentrici di tessuto con le
caratteristiche delle diverse parti dell'occhio (SEAM, self-formed ectodermal
autonomous multizone) che sono l’ectoderma oculare superficiale, cristallino,
neuroretina ed epitelio retinico pigmentato. E’ stato testato nel coniglio il
potenziale terapeutico dello strato superficiale ectodermico, estratto
coltivato e trapiantato con successo sulla cornea da cui erano state eliminate
sperimentalmente le cellule staminali epiteliali.
Nel secondo lavoro gli AA hanno trovato
che le cellule staminali epiteliali progenitrici del cristallino (LEC) che
esprimono PAX6 e SOX2 si rinnovano e si differenziano in fibre di cristallino formando
un cristallino 3D che rifrange la luce. Il topo mutante di Bm1, espresso nelle
LEC, ha un’alterata proliferazione delle LEC con formazione di cataratta.
Applicando una nuova tecnica di capsuloressi mini invasiva per preservare le
LEC endogene mentre si asporta la lente opacata gli AA gli AA sono riusciti a
far produrre un nuovo cristallino ben trasparente negli animali e in ambedue
gli occhi di 12 bambini, con una trasparenza entro 3 mesi lungo l’asse visivo
nel 95.8% degli occhi, senza alcun effetto collaterale sfavorevole. E per la
cataratta degli adulti, epidemiologicamente molto più rilevante? La sclerosi
nucleare nell’adulto ha origine diverse, in qualche caso il tessuto opaco è
duro e può richiedere la facoemulsificazione che potrebbe danneggiare le LEC; e
poi i tessuti sono induriti e poco elastici richiedendo forse tempi di
rigenerazione più lunghi. Il commento finale è che funziona nel bambino e viene
proposto un nuovo paradigma per la rigenerazione di altri tessuti o organi.
Musical genes. PNAS 2016;113:1958. Ci sono stati numerosi esempi di mettere in musica le
informazioni scientifiche (ricordo che tre-quattro anni fa nel corso di una
riunione di Genetica Clinica alla Cattolica di Roma c’è stata una presentazione
su questo argomento, ndr). In questa nota di divulgazione scientifica in cui è
possibile ascoltare la musica basata sulla proteina causa della m. Huntington
(molto espressiva con la sequenza ossessiva delle ripetizioni glutaminiche) si
racconta la storia di una studentessa universitaria divisa tra scienza e musica
che ha voluto fondere le sue due passioni, preparando, aiutata, un programma
chiamato Gene2Music, che trasforma le sequenze proteiche in note. Poi ci sono
stati altri che hanno voluto mettere in musica non solo le sequenze
nucleotidiche ma anche le marcature epigenetiche, processo ancor più complesso.
E dalle sequenze di gemelli MZ ne è stata tratta musica, con significative
differenze tra i due dovute all’epigenetica. Altri hanno preparato un algoritmo
informatico, GEMusicA, che mette in musica i risultati dei dati di espressione
genica da microarray delle cellule del cancro con differenze significative tra
linee cellulari di neuroblastoma e del sarcoma Ewing. E’ difficile spiegare la
scienza ai giovani, si commenta, ma la musica è universale e può essere un
ottimo strumento didattico. Molto bella la considerazione finale della
studentessa su citata, che ora lavora in laboratorio: “Each protein has its own
personality and its own musical line. Imagining all these coming together was an adventure”.
Falling Together — Empathetic Care for the Dying. NEJM 2016;374:857. Bella, ma difficile per i termini
usati, descrizione del rapporto tra medico, empatico, e paziente che sta per
morire di cancro del polmone. Molti spunti, ad es. il pz, un neurochirurgo,
sente che l’oncologa che lo segue è reticente e le chiede statistiche sulla sua
prognosi e la risposta è “absolutely not” (voi che avreste detto? Ndr), e poi,
dopo una ricaduta, riprendono il discorso e il pz, che si era informato in
letteratura, accetta di fare il pz. E l’oncologa poi al secondo ciclo di
chemioterapia gli propone un nuovo punto di vista: “You have five good years
left” (un po’ come dire nel counseling a una coppia a rischio di una malattia
AR che per loro la probabilità di avere un figlio non affetto è del 75%, ndr).
Ma come si impara a curare una persona
che sta morendo? “It seems there is no aspect of
medicine that’s more personal and therefore more difficult to teach”. Non abbiamo strumenti
che ci consentano di scegliere empiricamente il modo giusto perché non possiamo
paragonare l’effetto di approcci differenti e poi chiedere com’è andata. Quello
che possiamo fare è essere empatici (empatia dal termine tedesco Einfühlung,
1909, immedesimarsi in una persona) e rispettare le preferenze dei pz, dobbiamo
accettare i nostri limiti operativi (es. inoperabile), imparare dai nostri
errori e, importante, preparare i nostri studenti ad affrontare l’argomento di
fine vita dei pz che seguiamo (ma senza esserne travolti, ndr). La conclusione:
la natura della prognosi è di essere talora sbagliata, quella della malattia è
che talora non è curabile; ma la natura della speranza richiede una sorta di
empatia che non è provare quello che provano i vostri pz ma invece la capacità
di vedere in loro ciò che essi possono essere. Qualche volta questo significa
rifiutarsi di lasciarsi andare, ma altre volte lasciarsi andare insieme per un po’.
Neandertal genes linked to
modern diseases. Science 2016;351:648. Bellissimo
commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Neandertal genes linked to modern diseases. Pg. 737) che sostiene
che DNA ereditato dai nostri “estinti cugini” aumenta per noi il rischio di
depressione e di altre malattie. Quando 60.000 anni fa gruppi di “uomini
anatomicamente moderni” (AMH) sono migrati dall’Africa in Europa ed Asia hanno
incontrato ominidi arcaici e si sono incrociati tra loro. Per questo la
popolazione euroasiatica moderna ha una piccola frazione (dal 1.5 al 4%) di DNA
ereditato dall’incrocio con gli uomini di Neandertal (UN) avvenuto circa 50.000
anni fa, il cui DNA ha subito sia una selezione negativa (cromosoma X e 7q) che
una positiva con alleli Neandertal che hanno una frequenza ben superiore
all’atteso, quindi con un vantaggio evolutivo per l’uomo moderno. E’ stato
suggerito che le regioni genomiche arricchite di geni Neandertal hanno un
effetto, almeno potenziale, sui fenotipi cutanei e dei capelli, sul metabolismo
lipidico, depressione e altri caratteri. Ma non si sa se l’introgressione di
questi alleli abbia un vero significato funzionale. Nel lavoro sono stati
cercati più di 6.000 aplotipi Neandertal in 28.416 adulti di origine europea
ricorrendo al network Electronic Medical Records and Genomics
(eMERGE). E’ stata applicata un’analisi statistica per
verificare se queste varianti arcaiche sono correlate con la presenza di
caratteri o con rischio di malattie. Sono state trovate una dozzina di varianti
associate a rischio di malattia. Ad es. una variante correlata con una maggior
capacità del sangue di coagulare, che all’UN poteva essere utile nella caccia o
nel parto dei loro neonati macrocefali; ma con effetto pericoloso per l’uomo
moderno. Altre varianti con rischio di condizioni neurologiche come la
depressione stimolata dal disturbo del ritmo circadiano ed altre legate al
rischio di lesioni precancerose cutanee (cheratosi attinica), che all’UN
potevano essere utili nelle sue condizioni e nel suo stile di vita, mentre oggi
con la luce artificiale potrebbero svolgere un effetto sfavorevole. Altri
alleli regolano il trasporto di Vit. B1 che metabolizza i carboidrati nelle
cellule intestinali, con effetti favorevoli per la dieta di allora e
possibilmente sfavorevoli con quella di oggi (malnutrizione). Altri associati
all’incontinenza, dolori vescicali, disturbi delle vie urinarie. Interessante
la presenza di una missenso associata alla dipendenza da nicotina. Recentemente
(AJHG Gennaio 2016) sono stati individuati anche 3 alleli favorevoli per l’uomo
moderno come quelli che stimolano la risposta immunitaria innata, anche se
alcuni AA suggeriscono che tale stimolo era sicuramente benefico nel
Pleistocene per le scarse condizioni igieniche in cui vivevano gli uomini a
contatto di molti parassiti, ma potrebbe essere un evento sfavorevole oggi
perché l’eccesso di risposta immunitaria può causare allergie, infiammazione e
malattie autoimmunitarie. Sicuramente ci saranno nel nostro genoma molti altri
alleli di Neandertal che non sono stati sin ora considerati. Quindi sono
opportuni ulteriori studi aumentando la numerosità del Network (bellissimo
lavoro sulla nostra storia e del perché siamo così, ndr).
Epidemic of fear. Science
2016;351:1022. Sottotitolo: A bumper crop (letteralmente “un
raccolto eccezionale”) of thyroid abnormalities in Fukushima children, including
cancer, has perplexed scientists and alarmed locals. L’incidente nucleare in Giappone è di 5 anni
fa (Marzo 2011) e ora si stanno “raccogliendo i frutti” (l’ironia è d’obbligo,
vedrete poi, ndr). Il reattore ha emesso un decimo delle radiazioni rispetto al
disastro di Chernobyl, il vento ha spinto buona parte delle emissione in mare e
l’evacuazione delle persone è stata rapida (il giorno dopo l’incidente sono
state evacuate 150.000 persone che vivevano entro 20 km dal reattore), in più a
un certo numero di residenti sono state offerte compresse di iodio per bloccare
l’assorbimento dello iodio radioattivo. Ma l’ottima sorveglianza epidemiologica
ha messo in evidenza un’ondata di malattie legate all’incidente. Mesi dopo
infatti si è iniziato ad esaminare la tiroide di centinaia di migliaia di
bambini ed adolescenti, in metà dei quali (la popolazione sotto i 18 anni era
di 300.476) sono state trovate anomalie e più di 100 di questi in seguito hanno
sviluppato un cancro tiroideo, facendo scoppiare una bufera. Un ricercatore ha
pubblicato i primi dati su Epidemiology (Ottobre 2015) concludendo che
l’incidenza del cancro tiroideo è cresciuta di circa 30 volte rispetto alla
baseline. Alcuni sostengono che questa iniziativa ha portato ad una eccessiva
medicalizzazione con un eccesso di diagnosi e trattamenti con tiroidectomie non
necessarie a parecchie decine di bambini. Gli ambientalisti incolpano questa epidemia
di patologie tiroide dopo il disastro come un chiaro effetto delle radiazioni.
Gli scienziati non sono d’accordo sottolineando che mancando controlli così
accurati e con strumenti di ultima generazione nelle popolazioni non esposte
non è possibile attribuire alle radiazioni la patologia tiroidea (lettere di
commento della pubblicazione su Epidemiology). Ma allora è reale tale
incremento di frequenza dei tumori tiroidei nel periodo successivo all’incidente
nucleare? Applicando la stessa metodologia di screening su piccoli campioni di
popolazioni giapponesi non esposte sembra che la frequenza di tumori non sia
significativamente diversa (Scientific Report, Marzo 2015). Alcuni commentano
che anche per i casi in cui è stata posta diagnosi di tumore tiroideo, forse sarebbe
stato meglio aspettare e non effettuare la tiroidectomia. In Sud Corea (NEJM,
Nov 2014) si è iniziata nel 1999 una campagna di screening tiroideo e nel 2011
le diagnosi di cancro tiroideo sono cresciute di 15 volte quelle del 1993,
senza però un aumento di mortalità per tale tumore. A tutti coloro ai quali era
stato diagnosticato è stata praticata la tiroidectomia che comporta
l’assunzione di ormone tiroideo per tutta la vita. Si commenta che sembra
proprio che i tumori tiroidei siano più comuni di quanto precedentemente
pensavamo e che vanno considerate normali. Allora se siamo nel giusto la storia
di Fukushima è servita almeno per favorire una miglior comprensione e sviluppo
di tali tumori e preparare adeguati protocolli terapeutici.
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri,
Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL,
Medici della riproduzione, Patologi ecc.).
Prognosis of cerebral
cavernomas: on to treatment decisions. Lancet Neurology 2016;15:129. Commento di un articolo
sullo stesso fascicolo (Clinical course
of untreated cerebral cavernous malformations: a meta-analysis of individual
patient data. Pg 166) di una meta analisi del decorso clinico di pz di
> 16 anni di età con malformazioni cavernose cerebrali (CCM) non sottoposte
a terapia; in particolare viene stimato il rischio e i relativi predittori di
emorragia endocranica o segni neurologici focali in un periodo medio di 3.5
anni di follow up senza trattamento. Le CCM sono, come frequenza dopo gli
aneurismi, il secondo riscontro accidentale alla RM cerebrale con una
prevalenza di 1:625 persone neurologicamente asintomatiche. Possono essere
asintomatiche o causa di epilessia, ictus da emorragia intracranica o causa di
deficit neurologici focali senza evidenza di emorragia. E’ utile saperne
l’evoluzione clinica perché sono disponibili specifici interventi NCH o di
radiochirurgia stereotassica per le CCM, anche se quest’ultima opzione
terapeutica è ancora controversa mancando dati certi sull’esito. Lo studio è
stato condotto analizzando i dati della letteratura in cui il 72% dei pz era
sintomatico (da ictus, segni neurologici focali o convulsioni) mentre nel 28%
dei pz la CCM è stato un riscontro occasionale. Nel periodo medio di FU di 3.5
anni il rischio a 5 anni di emorragia sintomatica è risultata del 15.8% (IC 95%
13.7-17.9). La localizzazione dell’emorragia e la modalità di presentazione
(emorragia o deficit focale) sono indipendentemente associate al rischio
emorragico. Pz con CCM non del SNC sono a minor rischio mentre quelli che si
sono presentati già con segni neurologici hanno il maggior rischio (26.4%,
23.1-29.7), che tende con il passare del tempo a ridursi. Mentre l’età, il
sesso e la molteplicità delle CCM non hanno fornito ulteriori informazioni
prognostiche. Sono auspicati studi randomizzati per pz con CCM trattati e non
trattati. Lo stesso per malformazioni artero-venose cerebrali non-rotte.
New option for primary stroke prevention in sickle
cell anaemia. Lancet 2016;387:626. Commento dell’articolo Hydroxycarbamide
versus chronic transfusion for maintenance of transcranial doppler flow
velocities in children with sickle cell anaemia—TCD With Transfusions Changing
to Hydroxyurea (TWiTCH): a multicentre, open-label, phase 3, non-inferiority
trial. Lancet 2016;387:661. I bambini con Falcemia
hanno un rischio di ictus cerebrale, soprattutto coloro che all’ecodoppler
transcranico hanno alti valori di velocità di flusso (≥200 cm/s): se
sottoposti a una terapia trasfusionale mensile l’incidenza dello stroke è
<1% all’anno mentre è del 10%-13% senza. Ma i costi ed i rischi trasfusionali sono
comunque alti e considerevole è il tempo richiesto alle famiglie per la sua
esecuzione (e immagino in alcune aree ad alta frequenza praticamente
impossibili, ndr). I risultati della sperimentazione TWiTCH (ClinicalTrials.gov,
number NCT01425307) depongono per un nuovo standard terapeutico per i b.
falcemici a rischio di ictus: dopo 1 anno di trasfusioni nei b. a rischio e se
non vi sono complicazioni vascolari la sostituzione del trattamento
trasfusionale con un trattamento con idrossicarbamide ha un’analoga efficacia
nel mantenimento delle velocità di flusso cerebrale e di prevenzione dello
stroke primario.
A Multinational Trial of Prasugrel for Sickle Cell
Vaso-Occlusive Events. NEJM 2016;374:625. La Falcemia è una
malattia ereditaria AR, molto frequente in alcune nazioni-popolazioni, ed è
caratterizzata da anemia emolitica e crisi ricorrenti con occlusioni vascolari
molto dolorose, causa di ricoveri ospedalieri, ridotta qualità di vita e morte
anche in età pediatrica. Il meccanismo patogenetico vaso-occlusivo è poco noto
e la terapia con idrossiurea riduce ma non annulla gli eventi occlusivi e
soprattutto non previene il danno dell’organo in cui avviene l’evento.
Nell’ipotesi del ruolo svolto dalle piastrine nell’adesione intercellulare e
nella trombosi è stato approntata una sperimentazione clinica in fase 3 a
doppio cieco ricorrendo ad un farmaco antipiastrine (Prasugrel, della famiglie
delle tienopiridine che inibisce l’attivazione piastrinica mediata da ADP e
l’aggregazione piastrinica)(ClinicalTrials.gov number, NCT01794000). La
sperimentazione multicentrica di varie nazioni ha coinvolto 341 affetti, dai 2
ai 17 anni, per 9-24 mesi. Nessuna differenza di frequenza di eventi
vaso-occlusivi tra coloro che assumevano il farmaco e coloro che ricevevano
invece il placebo.
Cystic fibrosis
and the war for iron at the host–pathogen battlefront. PNAS 2016:113:1480. Commento di
un lavoro sullo stesso fascicolo (Respiratory
syncytial virus infection enhances Pseudomonas aeruginosa biofilm growth
through dysregulation of nutritional immunity. PNAS 2016;113:1642) che sottolinea il ruolo dell’infezione da virus
respiratorio sinciziale come potenziale facilitatore dell’infezione da
Pseudomonas aeruginosa nella Fibrosi Cistica, principale patogeno respiratorio
responsabile della progressione in malattia cronica e che rimane nel polmone
dei pz come comunità avvolte da biofilm resistenti agli antibiotici.
Attention deficit hyperactivity disorder. Lancet
2016;387:737. La storia dell’iperattività e di ADHD, della
sua terapia (il farmaco controverso, Ritalin, è stato sintetizzato da Leandro
Panizzon della CIBA durante la seconda guerra mondiale e approvato dalla FDA
nel 1955)
Hydrocephalus
in children. Lancet 2016;387:788. Bel seminario sull’idrocefalia in età
pediatrica, in pratica sull’idrocefalo congenito, acquisito (Tab. 1) o genetico
con molti geni (Tab. 2). Cosa c’è di nuovo in termini di diagnosi, terapia
(shunt ed approccio endoscopico con ventricolostomia) con complicazioni e
prognosi.
Autosomal
dominant polycystic kidney disease. BMJ 2016;352:i679. Clinical Review (purtroppo non riesco ad avere dalla mia biblioteca
il pdf).
Neural tube defects in Europe Folic acid to prevent neural tube defects: another
solution. BMJ 2016;352:i763. The BMJ Group
recently published two pivotal European studies on folic acid and the
prevention of neural tube defects (NTDs). Khoshnood and colleagues’ study,
which used 28 EUROCAT registries, identified no decrease in overall or specific
NTDs in Europe between 1991 and 2011 (BMJ. 2015; 351:h5949)(Spigolature
Novembre 2015). Navarrete-Munoz and colleagues found that only a
minority of Spanish women use high enough levels of folic acid supplementation
to prevent NTDs during the critical time of organogenesis. These two studies, and another recent one from the UK,3 show the strategy of preventing NTDs by folic acid
supplementation has failed.
NATIMORTALITA’
Stillbirths: ending an epidemic of grief. Lancet 2016;387:515. Serie di articoli (pg 574, 587, 604)
sulla natimortalità, da un’esperienza iniziata nel 2011 di prevenzione di
questa drammatica e in alcuni paesi frequente, esperienza per i genitori di
perdere un bambino che deve ancora nascere. L’iniziativa ha lo scopo di
azzerare la natimortalità prevenibile entro il 2030.
Interpregnancy weight gain—a modifiable cause of
stillbirth? Lancet 2016;387:508. Commento di
uno studio di coorte ricorrendo a registro nati svedesi (Weight change between successive pregnancies and risks of stillbirth and
infant mortality: a nationwide cohort study. Pg. 558) in cui si
documenta un rischio di natimortalità per aumento del BMI materno tra la prima
e la seconda gravidanza e un rischio di aumentata mortalità infantile per donne
con peso normale durante la prima gravidanza e con anche un modesto aumento di
BMI nella seconda gravidanza. Le donne con normale peso nella prima gravidanza
che hanno un BMI aumentato di più di 4 unità BMI (1 unità corrisponde a 2.8 kg
per una svedese di 167 cm di altezza) hanno un ulteriore rischio di mortalità
infantile. E’ incoraggiante il dato che nelle donne in sovrappeso che hanno
diminuito il loro BMI prima della seconda gravidanza vi è un ridotto rischio di
mortalità infantile. Nel commento ci si domanda e si argomenta se sia possibile
controllare adeguatamente e in sicurezza il fisiologico incremento ponderale
gestazionale e perché alcune donne facilmente ritornano dopo il parto al peso
precedente, mentre molte no.
Ed
altri articoli sull’argomento come Reductions in
stillbirths—more than a triple return on investment. Lancet 2016;378:e14.
Stillbirths: recall to
action in high-income countries. Lancet Pg. 691.
Stillbirths: ending
preventable deaths by 2030. Pg. 703.
Declines in Unintended Pregnancy in the United States,
2008–2011. NEJM 2016;374:843. Lieve riduzione in USA
delle gravidanze non programmate (45% nel 2011 rispetto al 51% nel 2008). Il
tasso di queste gravidanze di donne dai 15 ai 44 anni si è quindi ridotto (del
18%) passando dal 54 per 1.000 nel 2008 al 45 per 1.000 nel 2011. Nlla
popolazione sotto il livello di povertà erano 2-3 volte quella della media
nazionale, differenze tuttora presenti ma che stanno riducendosi. E’ rimasta
uguale invece la percentuale di gravidanze non programmate esitate in
un’interruzione di gravidanza (40%nel 2008 e 42% nel 2011). Nelle donne dai 15
ai 44 anni il tasso di gravidanze non programmate esitate nella nascita di un
bambino si sono ridotte dal 27 per 1.000 nel 2008 al 22 per 1.000 nel 2011. In
conclusione vi è stato nel periodo in studio una riduzione di gravidanze non
programmate, gravidanze che rimangono comunque più comuni nelle donne in
condizioni di povertà e in quelle coabitanti.
TERATOLOGIA
ZIKA
virus
Microcephaly in Brazil: how to interpret reported
numbers? Lancet 2016;387:621. Intanto un’analisi dei
numeri stimando, a seconda dei diversi criteri di screening della microcefalia
adottati (da parte delle autorità brasiliane e dia criteri internazionali), la
specificità, la sensibilità ed il numero di casi sospetti. Trovate incredibili
differenze della stima del numero di casi (da 602.000 a 3.000 per il Brasile e
da 158.000 a 800 per il Nord Est del Brasile). Questa analisi, va sottolineato,
si è basata su un numero limitato di casi. Ma pur non volendo negare
l’incremento del numero di casi di microcefalia l’analisi suggerisce di
standardizzare meglio le procedure diagnostiche per il monitoraggio nel tempo
della situazione.
Zika virus and microcephaly:
why is this situation a PHEIC? Lancet 2016;387:719. WHO ha
deciso di classificare il cluster di microcefalie ed altre anomalie cerebrali
come PHEIC (Public
Health Emergency of International Concern), nonostante l’infezione da Zika nell’80%
dei casi sia asintomatica. La decisione si basa sui criteri per considerare un
evento sanitario PHEIC: deve costituire un rischio per diffusione
internazionale ad altri paesi, deve richiede un’azione combinata perché
inattesa, seria o non usuale e infine ha implicazioni oltre al paese dove si
presenta, che possono richiede un’azione immediata. Il comitato preposto
intanto suggerisce di usare uno standard di definizione di microcefalia e
sorveglianza nelle aree infestate utile anche per verificare quanto successo in
Africa ed Asia dove sono state segnalate epidemie di questo virus già nel 1947.
Con risultati che devono rendersi disponibili in pochi mesi.
Lettere:
Zika virus outbreak:
reproductive health and rights in Latin America. Lancet
2016;387:843. Il suggerimento dei
paesi dell’America Latina alle donne di posporre di 6 mesi-1 anno la gravidanza
può essere inefficace perché il 56% delle gravidanze non è pianificata e vi è
un limitato controllo riproduttivo per scarsa educazione sessuale, scarso
ricorso a metodi contraccettivi, alta frequenza di violenza sessuale, ridotto
accesso ai servizi sanitari e barriere culturali. E non ultimo vi è scarsa
informazione fornita dalle autorità e medici e maggior rischio di contagio per
le donne disagiate per la scarsa igiene ambientale. Zika potrebbe servire da
stimolo per migliorare l’informazione sanitaria e ridurre le differenze di
genere.
Severe eye damage in infants with microcephaly is presumed to be due to
Zika virus. BMJ 2016;352:i855 e Zika Virus Infection and the Eye. JAMA
Ophthalmology 2016, 9 February commentano il lavoro di AA brasiliani Ocular Findings in Infants With Microcephaly Associated With Presumed
Zika Virus Congenital Infection in Salvador, Brazil. JAMA
Ophthalmology 2016 doi:10.1001/jamaophthalmol.2016.0267 sul possibile effetto teratogeno del virus non limitato
alla microdefalia ma interessante anche l’occhio (vedi Zika virus in Brazil and macular atrophy in a child with
microcephaly. Lancet 2016:387:228)(Spigolature del Gennaio 2016). Nel
lavoro viene riportato che di 29 bambini con microcefalia (cc <32cm) e sospetta infezione da v. zika
materno in gravidanza (l’80% con sintomi compatibili e senza congiuntivite) 10
(34%) ha patologie oculari, in maggior parte anomala distribuzione di pigmento
retinico o atrofia corioretinica che tende a localizzarsi a livello maculare o
atrofia del nervo ottico, cupping del disco, sublussazione del cristallino e in
1 caso coloboma irideo bilaterale; nessuno con vasculite o uveite acuta. Nel
commento sulla stessa rivista AA americani sottolineano che è ancora da
dimostrare l’associazione infezione da zika e microcefalia e sono d’accordo,
come suggeriscono gli oftalmologi brasiliani, di esaminare il fundus oculi in
tutti i bambini con microcefalia (pratica corrente ovunque, ndr), ma non
essendo ancora chiaro se le lesioni oculari possono essere presenti in assenza
di microcefalia ritengono prematuro sottoporre ad esame del fundus tutti i nati
in aree dove c’è l’epidemia.
Zika virus may be linked to several birth defects, expert warns. BMJ 2016;352:i1322. dice un esperto brasiliano di salute pubblica.
CDC guidelines for pregnant women during the Zika
virus outbreak. Lancet 2016;387:843. Commenti sulle
raccomandazioni del CDC di Atlanta (http://www.cdc.gov/zika/index.html). Fare l’amniocentesi a
15sg per donne con test immunologico positivo per Zika, data la sua scarsa
specificità e sensibilità, fa correre il rischio di amniocentesi inutili o
avere falsi negativi. Il suggerimento è di consigliare l’amniocentesi su
indicazione ecografica o 6-8 settimane dopo la sospetta esposizione materna a
Zika, non prima delle 21sg. Un risultato normale comunque può non essere
completamente rassicurante e la presenza del virus nel liquido amniotico non è
segno di danno cerebrale fetale. Vanno poi controllati per la presenza del
virus i campioni di sangue da trasfondere alle gravide soprattutto per
donazioni locali. Analoga segnalazione su BMJ
2016;352:i786.
Study links Zika virus to Guillain-Barré syndrome. BMJ 2016;352:i1242. Commento di uno studio caso-controllo su una possibile associazione tra
infezione da v. zika e la s. Guillain-Barré nella Polinesia francese (Guillain-Barré
Syndrome outbreak associated with Zika virus infection in French Polynesia: a
case-control study. Lancet 2016;387:1531). Sono stati
osservati 42 pz con tale neuropatia assonale sensitivo-motoria
acuta su 32.000 pz con sospettata infezione zika; nessuno
dei 42 pz è deceduto. Si stima che il rischio della sindrome sia del 2-5 su 10.000 infettati e si
suggerisce che i paesi con epidemia da zika si organizzino preparando
letti di terapia intensiva.
Zika Virus in the Americas — Yet Another Arbovirus Threat. NEJM 2016;374:601. Perspective che fa la storia dell’infezione del virus Zika (scoperto per caso
nel 1974 in Uganda durante la sorveglianza di zanzare e primati) e la sua
trasmissione in tutto il mondo (Fig.), l’evoluzione da circa 5.000 anno fa
degli arbovirus (virus trasmessi dagli artropodi), il presente con un’infezione
benigna ma con possibili complicazioni come la s. Guillain–Barré ed altre
malattie neurologiche (Polinesia francese)(vedi sopra) e il possibile effetto
teratogeno di microcefalia (Brasile). Una difficoltà, per interpretarne gli
effetti, risiede nella diagnosi di infezione da Zika, perché non ci sono test
commerciali di conferma e la clinica è quella da dengue e da chikungunya. Sarebbe
molto utile la precisa diagnosi perché nel caso di infezione da dengue non va usata
l’aspirina e va controllato l’ematocrito che è un buon indice di comparsa di
febbre emorragica, mentre nell’infezione da virus chikungunya va monitorata la comparsa
di artrite acuta e cronica post-infettiva. Non ci sono vaccini specifici per lo
Zika, anche se potrebbero essere adattati i vaccini contro i flavivirus. Ma
vaccinare intere popolazioni per evitare epidemie da arbovirus, che sono
tipicamente improvvise e imprevedibili, non sarebbe veramente efficace e
comporterebbe costi insosteninili. Potrebbe essere efficace invece il controllo
dei vettori, zanzare, con controllo delle abitazioni, aria condizionata,
controllo dell’ambiente, tutte precauzioni non facilmente proponibili nelle
aree povere dove l’epidemia è stata particolarmente diffusa. La Perspective
suggerisce alcune azioni da intraprendere, come lo sviluppo di vaccini
modificati da quelli per flavivirus, ma sottolinea giustamente che nel nostro
mondo dominato dall’uomo, l’urbanizzazione, le modificazioni dell’equilibrio
ecologico, gli intensi scambi tra le varie popolazioni c’è il rischio che
emergano improvvisamente agenti infettivi dormienti e che si diffondano
rapidamente. Quindi ricerca e attenzione per il nostro ecosistema.
Zika virus. BMJ 2016;352:i1049. Completa Clinical Review con aspetti
virologici, epidemiologia, trasmissione del virus, come si fa diagnosi, come si
cura.
Zika virus: management of infection and risk. BMJ 2016;352:i1062.
The race for a Zika vaccine is on. Science
2016;351:543. Sintesi: Researchers see many
approaches—but a vaccine likely will take years.
Zika highlights need for ethical framework for developing vaccines for
pregnant women. BMJ 2016;352:i1155.
Zika vaccine could be in production by year’s end, says maker. BMJ
2016:352:i630. …. a Canadian
developer who previously led the effort to develop the ZMapp treatment for
Ebola virus disease.
UK is safe from Zika virus and is helping towards a vaccine, MPs hear.
BMJ 2016;352:i692. UK è tra le prime
nazioni che hanno posto “warning its
population about avoiding certain parts of South and Central America while the
national vaccine network tackles the issue.
Time for global action on Zika virus epidemic. BMJ 2016;352:i781. Our response to
infectious disease epidemics must be faster and smarter.
Genetically modified mosquitos may be used in fight against Zika. BMJ
2016;352:i1086.
US health officials investigate sexually transmitted Zika virus
infections. BMJ 2016;352:i1180. In USA segnalata possibile
trasmissione del virus da rapporto sessuale con persona con di ritorno da un
viaggio in aree a rischio.
A crucial time for public health preparedness: Zika
virus and the 2016 Olympics, Umrah, and Hajj. Lancet 2016;387:630 (Comment).
Offline: Brazil—the unexpected opportunity that Zika
presents. Lancet 2016;387:633 (Comment). Che conclude: “epidemics
can accelerate as well as destroy human development. Zika will only be one
moment in the long struggle (lotta) to advance the health of those
nations currently affected. But that moment is an opportunity that should
not be lost”.
A proposito di infezioni virali ed
effetti sfavorevoli sul prodotto del concepimento:
Maternal TH 17 cells take a toll on
baby’s brain. Science 2016;351:919. Commento di una lavoro
sullo stesso fascicolo (The maternal
interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring. Pg. 933) in cui si suggerisce in basi a studi su animali (ricorrendo
a mutanti genetici o a terapia anticorpale) che l’attivazione immunitaria materna
(MIA) in gravidanza da sola sia sufficiente per alterare lo sviluppo cerebrale
ed essere causa dello spettro autistico nel bambino. E’ stato infatti
individuato un importante componente del pathway immunitario, un segnale
critico delle cellule T helper 17 (TH17), (che producono interleuchina-17,
importanti per la protezione da funghi e batteri ma che possono anche causare
infiammazioni croniche e autoimmunità) che potrebbe avere un ruolo causativo.
L’ipotetico modello proposto sulla base dei risultati degli esperimenti è quindi
che MIA, possibilmente in combinazione con una predisposizione per
l’autoimmunità, determina un aumento di cellule TH17 che rilasciano
IL-17 che attraversa la placenta ed aumenta l’espressione del recettore IL-17
nel cervello fetale. Questo, secondo gli AA, comporta alterazioni corticali e
comportamentali simil-autistici. Quali prospettive per la ricerca? Il commento
aggiunge che le donne con un eccesso di cellule TH17 potrebbero
essere a rischio di figli con autismo e potrebbero essere indicati per loro
interventi preventivi quali il controllo della differenziazione di queste
cellule o alternativamente il ricorso a terapie con Vit. D e/o acido retinoico
o la manipolazione del microbiota intestinale.
Paracetamol
exposure prenatally and in infancy is linked to asthma, study shows. BMJ
2016;352:i876. Prenatal
exposure to paracetamol and exposure during infancy are both independently
associated with a raised risk of asthma, a follow-up study of children in
Norway has shown (purtroppo non riesco ad avere dalla mia biblioteca il testo intero).
Better training is needed on fetal alcohol disorders, says BMA. BMJ
2016;352:i735. Rapporto del British Medical Association che raccomanda
per UK un’implementazione dei programmi di prevenzione, diagnosi e management
della s. Feto-alcolica per operatori sanitari e per gli studenti e i laureati di
medicina per risolvere uno “scandalous lack of support” per i bambini affetti (http://www.bma.org.uk/search?query=fetal
alcohol syndrome), bambini che vivono con l’impatto delle loro difficoltà senza
adeguato supporto educativo, emotivo e sociale richiesto per sfruttare al
massimo le loro potenzialità. Le raccomandazioni, del Febbraio 2016, aggiornano
un documento del Giugno 2007, e riguardano anche la prevenzione della patologia
con interventi e segnalazione di donne a rischio di figli con FAS (abuso o
patologie da alcool o madri di bambini con FAS) anche con programmi di
coinvolgimento della popolazione generale e avvisi sui prodotti alcolici del
rischio per il feto dell’assunzione di alcool durante la gravidanza.
AC.
VALPROICO
Focal Point. The remarkable story of valproic acid. Lancet Neurology 2016;15:141. In poche righe la
storia dell’ac. valproico, dalla sua scoperta nel 1882 alla scoperta causale
delle sue proprietà anticonvulsivanti, soprattutto per le epilessie
generalizzate (1963), ed i suoi effetti teratogeni (1980 e seg.).
Valproic acid: reducing the
risks of prenatal exposure. Lancet Neurology 2016;15:132. Commento e review sullo
stesso fascicolo (Valproic acid after five decades of use in epilepsy:
time to reconsider the indications of a time-honoured drug. Pg. 210) sull’uso di questo vecchio farmaco per
il controllo dell’epilessia e sull’effetto teratogeno associato al suo uso in
gravidanza. Se possibile va sostituito con altri farmaci altrettanto efficaci
ma meno teratogeni (vedi bella Tab. 2 in cui vengono paragonati gli effetti
teratogeni dei vari farmaci antiepilettici, Fig. 2 in cui vengono paragonati i difetti
congeniti farmaco-specifici, in Tab.3 ), ma che può essere ovviamente
consigliabile in alcune situazioni in cui questo rischio non c’è (persone con
disabilità, o con epilessia grave con bassa o nulla probabilità di entrare in
gravidanza, femmine prepubere) o per donne ben informate dei rischi connessi
che può decidere insieme al suo medico per quanto e sino a quando. Ma l’ac.
valproico in gravidanza oltre all’associazione con malformazioni fetali (Tab. 3
rischi dose dipendenti) è associato anche a deficit cognitivi, ADHD ed autismo
(per l’autismo rapporto di rischio corretto 1.7 volte il rischio normale, con
rischio assoluto 4.4%), sempre in modo dose dipendente. Si ipotizzano basi
genetiche di suscettibilità teratogena basate su più osservazioni di ricorrenza
(donne con più gravidanze sempre in terapia con ac. valproico e con effetto
teratogeno sui prodotti del concepimento), in alcuni casi il rischio di
ricorrenza è risultato addirittura del 21.9%. Quindi non demonizzazione ma
scelta ragionata basata su benefici e rischi.
CASI
CLINICI
****
Case 6-2016: A 10-Year-Old Boy with Abdominal Cramping
and Fevers. NEJM 2016;374:772. B. di 10a visto in
Gastroenterologia per crampi addominali peri e sotto-ombelicali, qualche
episodio di ematochezia (feci marrone scuro) con febbre intermittente con
puntate a 39.7°C da 3 settimane. La TC e l’ecografia addominale rileva
inspessimento della parete del colon alla flessura epatica con adiacente linfoadenopatia
mesenterica. Normali i comuni esami di routine, aumentata solo la VES e la
proteina C reattiva. Si è pensato alla m. Crohn (poco probabile in base alle
immagini alla TC), all’invaginazione intestinale associata a diverticolo Meckel
o alla presenza di un polipo o ad una porpora Schönlein-Henoch (ipotesi poco
probabili per l’età e la TC), ad un’infezione (Yersinia enterocolitica o Entamoeba
histolytica, poco probabili per la storia e la clinica) o al cancro (linfoma
non-Hodgkin del colon, che può associarsi all’invaginazione ileo-colica, ma
raro a questa età, oppure al carcinoma del colon raro a questa età ma possibile
e ad alcuni tumori ereditari come FAP, s. Li-Fraumeni, s. Lynch, s. CMMRD. La
colonscopia ha suggerito la diagnosi e l’analisi genetica l’ha confermata. La
diagnosi nel bambino ha avuto anche ripercussioni utili per i familiari (caso
da discutete con gli specializzandi, per l’istruttivo percorso diagnostico,
ndr).
IMMAGINI
Skull erythropoiesis in a
patient with congenital dyserythropoietic anaemia. Lancet
2016;387:787. Nel corso di uno studio sulla cefalea è stata
fatta una MRI cranica ad una donna di 29 anni trovando un considerevole aumento
degli spazi diploici e delle trabecole con un anomalo posizionamento del
tavolato esterno (immagini indimenticabili, vedetele, ndr), ipodensità della
sostanza grigia nelle sequenze pesate in T1. La donna ha una storia di anemia
diseritropoietica tipo III (MIM %105600) con livelli di emoglobina di 90–100 g/L (n.120–158
g/L), frequenti trasfusioni di sangue dai 9 anni quando fu
sottoposta a splenectomia
Porphyria
cutanea tarda. BMJ 2016;352:i923. Donna di 64 anni con comparsa di bolle
cutanee dolorose alle mani da due anni, non sensibili agli steroidi. La biopsia
cutanea ha confermato la diagnosi di porfiria cutanea tarda, malattia rara
(1:200.000), spesso confusa con eczema pomfoide, pemfigoide bolloso o allergia
da contatto. Va sospettata qualora le lesioni cutanee siano in aree esposte al
sole, associate a fotosensibilità, fragilità cutanea, milia (piccole
protuberanze cutanee) e cicatrici.
ZIBALDONE
Pope Francis
and the Italian scientific golden age. Lancet 2016;387:846. Lettera che fa riferimento al commento di Giuseppe Remuzzi
(Italy, the Land of Holy
Miracles—revisited. Lancet 2016;387:11)(Spigolature Gennaio 2016) sul ruolo
contrastante della Chiesa allo sviluppo nei secoli passati della scienza e
sulla speranza che Papa Francesco possa contribuire a favorire una nuova età
dell’oro per la scienza in Italia organizzando a Roma meeting tra scienziati e
Vaticano. In questa lettera si sottolinea che la colpa dell’involuzione della
scienza in Italia non è dovuta al Vaticano ma ai politici che per decenni non
hanno investito nella ricerca. Non solo Papa Francesco ma anche prima con la Gaudium
et spes del 1965 del Concilio del
Vaticano II si parla di ricerca e scienza e sono stati organizzati su questo
più meeting tra scienziati, filosofi e membri della Chiesa. “Time has come for Italian research institutions and scientists to take
responsibility and invest in science and research, without waiting for
miracles”.
Early risers share genetic signature, Nature
2016;530:132. Commento di un articolo (GWAS of 89,283 individuals identifies genetic variants
associated with self-reporting of being a morning person. Nature
Communications 2016; DOI: 10.1038/ncomms10448) che tratta di un aspetto che mi
ha sempre incuriosito e che ho sempre invidiato: perché certe persone si alzano
sempre presto alla mattina, indipendentemente da quello che hanno da fare,
mentre altre preferiscono lavorare di notte? Due team hanno prodotto analoghi
risultati trovando con GWAS 15 varianti legate alla preferenza di quando
dormire e quando stare svegli e 7 di queste sono in prossimità di geni
dell’orologio circadiano e dei pathway della fototrasduzione (processo
attraverso il quale i fotorecettori della retina convertono l’assorbimento di
onde elettromagnetiche in segnale nervoso). Il cronotipo mattiniero è associato
all’insonnia, ad elevato BMI e depressione. Questi risultati contribuiscono a
capirne di più del ritmo circadiano e potrebbe costituire una base per nuovi
studi sul sonno.
Asymmetric
breaks in DNA cause sterility. Nature 2016;530:167. Commento di un articolo sullo
stesso fascicolo (Re-engineering the zinc
fingers of PRDM9 reverses hybrid sterility in mice. Pg. 171) che porta a concludere, ricorrendo ad una versione
umanizzata di Prdm9 che genera rotture del doppio filamento di DNA, per un suo
possibile ruolo nella speciazione. La ricombinazione meiotica tende a prodursi
in regioni hot spot del DNA la cui localizzazione è determinata da una
proteina, PRDM9, che lega specifiche sequenze di DNA dirigendo la posizione di
rottura del doppio filamento (DSB) che inizia la ricombinazione. In due
sottospecie di topo con differenti alleli di Predm9 i figli ibridi di queste
due sottospecie sono sterili per cause non conosciute. Nel lavoro si dimostra che
la sterilità negli ibridi è dovuta ad un’asimmetria dei siti di legame al DNA
di Prdm9. Ricorrendo al gene umanizzato si dimostra che la fertilità del topo
umanizzato è associata al recupero della simmetria degli hot spot di
ricombinazione. Sarà interessante con le prossime ricerche analizzare l’effetto
di altri alleli di Prdm9 trovati in altre sottospecie di topi ed estendere gli
studi ad altri mammiferi. Per capire il ruolo di questo gene nel determinare un
isolamento riproduttivo tra specie animali correlate.
Gene lets
animals tell left from right. Nature 2016;531:10. Commento di un articolo (di cui ho
letto solo ‘abstract)(Formin Is
Associated with Left-Right Asymmetry in the Pond Snail and the Frog. Curr
Biol. 2016;26:654) da cui risulta che nella lumaca e nella rana nel corso
dello sviluppo un solo gene definisce la parte ds e la sn. Nella lumaca di
stagno la formina, proteina della struttura cellulare, è associata alla
direzione (senso orario o antiorario) della spirale del guscio ed è espressa
molto precocemente con asimmetria già presente nell’embrione a due cellule. Il
13% delle rane acquatiche trattate con un farmaco anti-formina ha sviluppato un
organo dislocato nella sede opposta a quella normale, suggerendo che la formina
coordina tale processo anche in questo organismo.
Sialylated Milk
Oligosaccharides Promote Microbiota-Dependent Growth in Models of Infant Undernutrition.
Cell
2016;164:859. Partendo dall’osservazione che in
Malawi (Africa orientale) nei figli di 6 mesi di donne con normale crescita
erano presenti nel latte materno oligosaccaridi sialitati, mentre in quelle con
figli molto denutriti la concentrazione di tali oligosaccaridi era molto più
bassa gli AA hanno messo a punto un sistema per verificarne il rapporto tra
questi oligosaccaridi e la scarsissima crescita. Sono ricorsi a topi neonati
senza germi intestinali e maialini gnotobiotici (a microbiota indotto da un
insieme di ceppi batterici derivati dalle feci dei bambini denutriti), animali
nutriti con una dieta simile agli abitanti del Malawi con o senza di
oligosaccaridi da latte bovino sialilati o non sialilati. I risultati hanno
dimostrato che in questi due modelli animali gli oligosaccaridi sialilati
producono un microbiota che promuove la crescita e modificazioni metaboliche
indice di un’adeguata utilizzazione nutrizionale. NB il latte bovino in genere
ha una concentrazione di oligosaccaridi sailitati 20 volte inferiore a quello
umano.
Consiglio per saperne di più di leggere
l’articolo o accedere a http://www.repubblica.it/salute/benessere-donna/gravidanza-e-parto/2016/02/18/news/scoperti_gli_zuccheri_della_crescita_nel_latte_materno-133706134/.
Australia’s immigration
centres are no place for children. Lancet 2016;387:620. La suprema corte Australiana ha stabilito che i campi di raccolta
(“concentramento” sec. Doctors silenced
over Australia’s immigration centres. Lancet 2015;386:1932)(Spigolature Nov
2015) in mare aperto sono legali ma senza entrare nel merito delle condizioni
in cui vivono i rifugiati. Viene auspicato che “the Australian Government
needs to develop a humane response and
reception for those seeking asylum and refuge in the country, starting with an
end to the detention of children and their families”.
Winning a competition
predicts dishonest behavior. PNAS 2016;113;1754. La
competizione è una condizione piuttosto diffusa che porta, talora, ad usare
mezzi non etici (“e.g., the recent Volkswagen scandal”). Conosciamo il
comportamento dei competitori prima e durante la competizione, poco sappiamo di
cosa succede dopo. In questo lavoro, partendo dall’ipotesi che l’esperienza di
vincere una competizione porta ad adottare comportamenti disonesti dopo, si
sono confrontati i comportamenti dopo la competizione con quelli tenuti prima
di 46 studenti universitari. Si dimostra che dopo una competizione chi ha vinto
tende ad un successivo test ad adottare comportamenti più disonesti rispetto a
chi l’ha persa e che il comportamento non etico sembra dipendere direttamente
dal fatto di avere vinto, non dal semplice successo.
Gli AA
concludono con alcune considerazioni generali sulla società: la non eticità del
comportamento di chi vince una competizione, se non adeguatamente corretta, può
impedire la mobilità sociale e l’uguaglianza aumentando quindi le disparità
sociali. Utili ulteriori studi in proposito.
Offline: Paolo Macchiarini—science in conflict.
Lancet 2016;387:732. Non ancora risolta la questione se Paolo
Macciarini del Karolinska Institute, che ha pubblicato nel 2011 nel Lancet il
primo intervento di trachea artificiale, abbia prodotto dati falsi o meno.
Inizialmente l’inchiesta interna al Karolinska l’aveva dichiarato colpevole di condotta
scorretta, poi invece sempre dal Karolinska è stato dichiarato non colpevole.
Si chiede una sorta di arbitrato internazionale.
Karolinska to reopen inquiry into surgeon’s work
Television documentary raises new questions about Paolo Macchiarini’s trachea
implants. Science 2016;351:546. Con il
sottotitolo: Television documentary raises new questions about Paolo
Macchiarini’s trachea implants.
Ageing with style. Lancet 2016;387:639. Un inno al film “la Giovinezza” (Youth) di Paolo Sorrentino.
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