Spigolature Genetica Umana/Clinica Settembre 2015. R. Tenconi

Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale del mese di Settembre 2015 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.

DA NON PERDERE

A Combination Therapy for Cystic Fibrosis. Cell 2015;163:17. Bench to Bedside. La storia della terapia molecolare della FC da quando nel 1989 è stato clonato il gene. Nel 2015 è stata approvato dalla FDA Orkambi, farmaco formato dall’associazione di due prodotti (Lumacaftor/Ivacaftor) per curare pz con la più comune mutazione della FC, ∆F508. Il farmaco combina un correttore chimico, che favorisce il ripiegamento della proteina, con un potenziatore che raddoppia l’attività del canale. Dei 28.000 pz in USA solo il 5% trae beneficio dal Ivacaftor mentre tale proporzione sale al 50% ricorrendo a Orkambi.

Genetics affect lung disease and smoking behaviour, study finds. BMJ 2015;351:h5150. Uno studio della UK Biobank Lung Exome Variant Evaluation (UK BiLEVE) ha analizzato i dati di 500.000 volontari di età 40-69 anni nel periodo 2006 al 2010 per un’analisi a lungo termine dello stato di salute e per valutare i fattori genetici della dipendenza dal fumo e della malattia polmonare cronica ostruttiva (COPD) mediante un’analisi GWAS. I risultati sono stati presentati al meeting della European Respiratory Society e ora pubblicati (Wain LV et al. Novel insights into the genetics of smoking behaviour, lung function and chronic obstructive pulmonary disease in UK Biobank. Lancet Respir Med 2015; online 28 Sep e Brusselle GG, Bracke KR. Elucidating COPD pathogenesis by large scale genetic analyses. Lancet Respir Med 2015; online 28 Sep)(Artigas MS, Wain LV. Sixteen new lung function signals identified through 1000 Genomes Project reference panel imputation). Sono state individuate nuove varianti e loci (e confermati quelli già noti) associati alla condizione di essere un forte fumatore ed altre nuove varianti (e confermati quelli già noti) e loci associati alla COPD. Una variante associata ai valori estremi di FEV1 (volume espiratorio massimo nel primo secondo) è costituita dal numero di copie di una regione di 150 kb che contiene il 5’di KANSL1, gene importante per la regolazione epigenetica e la cui delezione causa la sindrome da microdelezione 17q21.31. Dall’analisi risulta che l’architettura genetica predisponente la patologia ostruttiva polmonare è indipendente dal fumo e da altre malattie respiratorie (asma).

Questi risultati aiutano a spiegare perché alcuni abbiano una buona funzionalità polmonare nonostante siano dei forti fumatori e perché alcuni sviluppino la pneumopatia ostruttiva cronica senza avere mai fumato. E anche perché alcuni siano dei forti fumatori con molta difficoltà a smettere.

PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri, Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, Patologi ecc.).

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Lysosomal Acid Lipase Deficiency — A New Therapy for a Genetic Lipid Disease. NEJM 2015;373:1071. Delle oltre 50 malattie lisosomiali, caratterizzate da accumulo nei lisosomi di un substrato, solo per 7 è commercialmente disponibile una terapia sostitutiva con l’enzima carente. L’enzima ricombinante entra nei lisosomi dove idrolizza il suo substrato. Il difetto di lipasi acida lisosomiale (MIM #278000) da mutazione del gene LIPA, che codifica la lipasi acida lisosomiale, è una malattia del metabolismo lipidico con compromissione soprattutto epatica, con accumulo lisosomiale in questo organo, epatomegalia, insufficienza e fibrosi epatica con progressione nella cirrosi; vi è anche una dislipidemia con aumento di colesterolo LDL e bassi livelli di colesterolo HDL. Per la terapia le statine non funzionano, mentre per l’inibitore di assorbimento intestinale del colesterolo, Ezetimibe, che nel modello murino di questa malattia sembra funzionare, c’è scarsa esperienza nel trattamento di questa malattia. Il trapianto di fegato è una terapia già sperimentata nelle forme con insufficienza epatica nello stadio terminale.

Era quindi naturale verificare l’effetto in questa malattia dell’enzima ricombinante, anche perché nel topo KO del gene con la malattia in fase avanzata tale enzima ha portato ad una riduzione dell’accumulo lipidico nel fegato ed un miglioramento della dislipidemia. Una sperimentazione iniziale (prova-di-concetto) nell’uomo adulto con tale ricombinante (sebelipasi alfa) aveva già dimostrato una riduzione delle aminotransferasi con correzione della dislipidemia, correzione persistita per 1 anno in trattamento continuativo. Nel lavoro collaborativo (anche due AA italiani) sullo stesso fascicolo (A Phase 3 Trial of Sebelipase Alfa in Lysosomal Acid Lipase Deficiency. Pg. 1010) è stata condotta una sperimentazione clinica (randomizzata, controllata in fase 3) con sebelipasi alfa in 66 pz, adulti e bambini di cui molti con fibrosi epatica avanzata. Gli effetti clinici (riduzione delle dimensioni epatiche, correzione della dislipidemia) sono stati significativi, anche se occorrerà il reclutamento di più pz per considerarla una terapia proponibile per questa malattia. Sembra che un’ulteriore complicazione di questa malattia sia la cardiovascolare aterosclerotica, patologia che nel modello animale è risultata correggibile ricorrendo a questo enzima ricombinante. Potrebbe quindi esserci nell’uomo lo stesso effetto positivo. Conclusione: si tratta di una malattia sicuramente sotto diagnosticata, ma che sembra ora trattabile. Il suggerimento per i pediatri e gli internisti è di pensare a questa patologia in pz con ipercolesterolemia con familiarità negativa, soprattutto se accompagnata da bassi livelli di colesterolo HDL, aumentate le aminotransferasi, o steatosi epatica e, deve comunque essere sempre sospettata in ogni pz con cirrosi micronodulari alla biopsia epatica (prendete nota, è curabile! ndr).

Eculizumab in Pregnant Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. NEJM 2015;373:1032. L’emoglobinuria parossistica notturna (PNH)(MIM #300818)(PNH) è una rara (<10.000 persone in USA e Europa) malattia da espansione clonale di cellule staminali ematopoietiche che hanno acquisito una mutazione somatica del gene codificante la proteina PIGA, necessaria per la biosintesi del fosfatidilinositolo, un fosfolipide che lega proteine diverse alla membrana cellulare. La sua carenza causa un difetto delle proteine regolatrici del complemento CD55 e CD59 e clinicamente emolisi intravascolare, principale manifestazione clinica della PNH, accompagnata spesso da trombosi che è causa di morbilità e mortalità.

La terapia con anticorpi monoclonali umanizzati anti C5 (Eculizumab) migliora la qualità di vita e la sopravvivenza dei pz. Non ci sono dato sul suo uso in gravidanza. Tramite l’invio di un questionario sono state raccolte informazioni su 75 gravidanze di donne con PNH in terapia con questo farmaco: alta sopravvivenza fetale e rare complicazioni materne.

Hypertension and placental diseases are most common causes of stillbirth in obese women, study finds. BMJ 2015;351:h4658. Commento di una ricerca (Bodnar LM, Parks WT, Perkins K, et al. Maternal prepregnancy obesity and cause-specific stillbirth. Am J Clin Nutr 26 Aug 2015) in cui si dimostra che il noto fattore di rischio di natimortalità costituito dall’eccesso ponderale materno in epoca antecedente la gravidanza ha come causa una malattia placentare, l’ipertensione, anomalie fetali e anomalie del cordone ombelicale.

DOCK8 primary immunodeficiency syndrome. Lancet 2015;386:982. Caso clinico. Bambino di 3 anni allergico all’uovo e al latte vaccino, portato in Dermatologia perché da 1 mese ha un importante patologia cutanea da mollusco contagioso. Le “cremine” non hanno fanno nulla. Invece di continuare sono stati fatti esami da cui è risultata linfopenia con anomalia dei T linfociti (CD4, CF3, CD8), IgE notevolmente aumentate (2.567 kIU/L, vn <0.35) con basse IgM ed eosinofilia periferica, cellule B della memoria switched  <1% (vn >3%). Negativa la ricerca anti-pneumococco nonostante avesse fatto la vaccinazione. Clinicamente lesioni tipiche del m. contagioso al tronco, perineo, orecchie e palpebre (foto impressionante), lesioni non migliorate nonostante la terapia con Cidofovir (antivirale a largo spettro). L’obiettività e lo screening immunologico hanno suggerito la diagnosi di sindrome con immundeficienza DOCK8, confermata dal sequenziamento con Sanger che ha identificato un composto eterozigote del gene. Mutazioni di questo gene sono responsabili nel mx parte dei casi alla s. iper-IgE, malattia autosomica recessiva clinicamente caratterizzata da suscettibilità a infezioni virali, batteriche e fungine e a atopie come dermatite ed allergie alimentari. I pz hanno in genere infezioni batteriche (stafilococco) e virali (herpes, papillomavirus) con coinvolgimento respiratorio e gastrointestinale e rischio di carcinoma a cellule squamose. Un segno abbastanza caratteristico sono le lesioni cutanee così estese da m. contagioso. Terapia: profilassi antibiotica, antifungina e antivirale. Ma per il rischio di morbilità e mortalità  risolutivo è il trapianto di midollo osseo, come è stato fatto con successo in questo caso.

Cobalamin C deficiency-associated thrombotic microangiopathy: uncommon or unrecognised? Lancet 2015;386:1012. Commento di un Case Report sullo stesso fascicolo (Adult-onset renal thrombotic microangiopathy and pulmonary arterial hypertension in cobalamin C deficiency. Pg. 1011) che ci pone la questione espressa nel titolo se dobbiamo considerare il difetto di Cobalamina C raro o sottodiagnosticato in quanto poco conosciuto. Sentite la storia: ragazzo di 18 anni con dispnea da 2 gg e da 1 mese edema agli arti inf. Sin alla prima infanzia ha deficit di linguaggio attribuito al trauma della morte di un fratello. Gli esami al ricovero mostrano anemia emolitica, modesta trombocitopenia e sindrome nefrosica con ematuria. All’ecocardio aumentata pressione sistolica polmonare con ipertrofia ventricolare sn. Per il progredire dell’insufficienza renale ricoverato in terapia intensiva dove è stato messo in terapia cortisonica, plasmaferesi ed emodialisi per l’aggravarsi della glomerulonefrite. Alla biopsia renale microangiopatia trombotica (TMA). Formulata l’ipotesi di una sindrome uremico-emolitica mediata dal complemento. Il fratello era morto alla stessa età del pz per trombosi venosa con miocardiopatia ipertrofica con una malattia renale terminale, ma senza deficit cognitivo; all’autopsia riscontrata emangiomatosi capillare polmonare e lesioni renali simili a quelle del fratello. Allora non era stata tratta alcuna conclusione diagnostica. Pensando a un deficit di Cobalamina C nel ragazzo di 18 anni sono stati fatti accertamenti i e trovati alti livelli di omocisteina ed ac. metilmalonico. Trovate mutazioni come composto eterozigote del gene MMZCHC. Il ragazzo è stato trattato con successo con idrossicobalamina, ac. folinico e betaina assistendo ad alla regressione della sintomatologia e al recupero della funzione renale.“Think about cobalamin C-thrombotic Microangiopathy”.

Brain stimulation in children spurs hope — and concern. Nature 2015;525:436. Negli ultimi 10 anni si è fatta strada l’idea di usare correnti magnetiche o elettriche per attivare i circuiti cerebrali e favorire i contatti tra neuroni per trattare malattie psichiatriche, disturbi comportamentali o per stimolare l’apprendimento. Sono stati sinora trattati almeno 10.000 adulti e sembra che il sistema funzioni. La FDA ha già approvato la stimolazione magnetica transcranica per l’emicrania e la depressione degli adulti. Si pone ora il quesito se queste tecnologie possano avere effetto anche nei bambini, in cui potrebbe essere usata la stimolazione transcranica a corrente continua che richiede un’apparecchiatura economica e portatile (TDCS). I ricercatori ritengono che gli effetti della stimolazione nei bambini dovrebbero essere maggiormente penetranti per il minor spessore delle ossa craniche e avere maggior impatto perché agiscono su un cervello che deve ancora svilupparsi completamente. Ma in realtà non sappiamo come la stimolazione elettrica interagisca con un cervello in crescita e, ottimo esempio, “It’s like when you build a house: if you think things are going wrong, it’s much easier to fix things at the beginning rather than later on, but it’s also much easier to ruin them”. E poi non sono state preparate linee guida, nè in USA nè in Europa, sul ricorso a tale tecnologia con strumentazioni che vengono vendute on line e con il serio rischio che vengano usate da genitori poco consapevoli al fine di stimolare l’apprendimento dei loro figli. E’ stata approvata una ricerca, Fairley House study (UK) di trattamento di 12 b. con difficoltà in matematica con una strumentazione derivata da TDCS (transcranial random-noise stimulation: TRNS). Quelli trattati hanno avuto, rispetto ai controlli, un significativo miglioramento in matematica. I risultati di questa ricerca sono stati presentati ad una riunione e inviati per pubblicazione. Ma l’intenzione dei ricercatori che hanno condotto l’esperimento è di proseguire con ulteriori ricerche. Come facilmente comprensibile vi sono state molte critiche da parte di alcuni neuroscienziati perché sostengono che non c’è sinora alcuna evidenza scientifica che ne provi l’efficacia e per il rischio del “fai da te”. Urgono lavori ben impostati con risultati pubblicati su riviste scientifiche.

Vaccines and autism in primate model. PNAS 2015;112:12236. Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Administration of thimerosal-containing vaccines to infant rhesus macaques does not result in autism-like behavior or neuropathology. Pg.12498) che vuole dare una risposta (che da alcuni fanatici non sarà mai definitiva, ndr), ricorrendo al modello animale, alle favole sulle vaccinazioni che possono essere causa, contro ogni evidenza scientifica, di autismo. Favole iniziate con una correlazione autismo e vaccinazione MMR (morbillo, parotite, rosolia), poi autismo e conservante usato nei preparati vaccinali (timerosal, organo-mercuriale) e ultimamente attribuita al numero di vaccinazioni e al periodo di somministrazione. Di tutto questo, nel commento, ne viene fatta la storia. E due realistiche considerazioni: “It appears that, at least for some parents, no amount of biological, epidemiological, or animal model data will shake a belief held with the strength of a religious conviction” e che “The vaccine–autism controversy teaches us that, although it is easy to scare people, it is much harder to unscare them”. Ad ogni modo cosa aggiunge l’articolo a quanto già si sa? Che la vaccinazioni di piccoli di Macaca Mulatta (famiglia dei cercopitedici) con vaccinazioni contenenti timerosal e secondo i programmi vaccinali applicati in USA dal 1990 al 2008 (gli animali sono stati suddivisi in 4 diversi gruppi trattati diversamente, con un gruppo di controllo) non ha causato anomalie comportamentali nei vari gruppi né alterazioni neuropatologiche o proteiche nell’encefalo (amigdala, ippocampo, cervelletto) all’autopsia (come peraltro era atteso, ndr).

Most ADHD diagnoses made in US children seem to follow guidelines. BMJ 2015;351:h4946. In questi ultimi anni è in aumento in USA la percentuali di bambini con diagnosi di deficit di attenzione con iperattività (ADHD), con un tasso attuale stimato di 1:10 bambini in età scolare. In questa ricerca (Diagnostic experiences of children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Natl Health Stat Report 2015;81) si trova che il 53% delle diagnosi sono state fatte dal pediatra che segue il bambino e nei rimanenti dallo psichiatra (buona parte dei casi), psicologo o, meno comunemente, dal neurologo. In 9 bambini su 10 la diagnosi era stata fatta seguendo una sistema di misura comportamentale approvato come la migliore prassi. Il 68% dei b. con diagnosi di ADHD è stato sottoposto a test neuropsicologico. Da sottolineare però che in 1 caso su 5 la diagnosi si basava su informazioni fornite dai familiari, mentre l’Accademia americana di Pediatria precisa che per la diagnosi sono necessarie più fonti. In più in 1 caso su 3 la diagnosi è stata fatta prima dei 6 anni, un’età in cui non ci sono adeguati strumenti diagnostici. Altra limitazione: lo studio ha riguardato pz non istituzionalizzati, escludendo quindi bambini che vivono negli ospedali psichiatrici, nei centri di rieducazione minorile e in altre istituzioni.

Medicine’s Wild West — Unlicensed Stem-Cell Clinics in the United States. NEJM 2015;373:985. Perspective. La FDA ha approvato poche terapie con cellule staminali e riguardano solo le staminali ematopoietiche per il trattamento di malattie ematologiche ed immunitarie. Ma le cliniche delle staminali in USA ed in altre nazioni propongono (vendono meglio dire, ndr) trattamenti per le più svariate condizioni, dalla perdita di capelli a malattie croniche come l’insufficienza cardiaca, la distrofia muscolare e il Parkinson, che non sono state approvate dalla FDA, non sono confortate da studi clinici e non hanno copertura assicurativa. In buona parte dei casi le staminali sono cellule derivate dal tessuto adiposo, il prodotto, chiamato frazione stromale vascolare (SVF), viene poi infuso in vena o iniettato nel tessuto da trattare. Nessuna di queste cliniche delle cellule staminali sul sito web lo propone come trattamento efficace, ma viene precisato che si tratta di una iniziativa sperimentale, anche se nessuno ha sottoposto alla FDA un trial clinico, sottolineandone le capacità rigenerative e usando intenzionalmente un linguaggio ambiguo per sfruttare la vulnerabilità dei pz con una malattia cronica debilitante. Secondo la FDA vi sono possibili complicazioni, non tanto dalla liposuzione a cui sono sottoposti i pz per prelevare le cellule, quanto dall’infusione, con rischi non noti di infezioni, emboli ed effetti tossici. Il costo, raramente coperto dall’assicurazione varia da 5.000 a 50.000 $ USA. La permanenza sul mercato di queste offerte dipende dal fatto che le direttive della FDA sono ambigue. Se ne stanno preparando altre più stringenti. Potrebbe anche intervenire la Commissione Federale per il Commercio (Federal Trade Commission) nel regolamentare quanto le stem cell clinics riportano nei loro siti web.

A Randomized Trial of Phototherapy with Filtered Sunlight in African Neonates. NEJM 2015;373:1115. Impressionanti i dati riportati: in tutto il mondo ogni anno 481.000 neonati a termine sviluppano una rilevante iperbilirubinemia, di cui 114.000 muoiono e più di 63.000 sopravvivono ma con esiti in paralisi cerebrale coreoatetosica, sordità, deficit di linguaggio e cognitivo. Oltre il 75% dei 481.000 neonati sono di nazioni povere, soprattutto dell’Africa subsahariana. La cura attuale consiste nella fototerapia. Ma in questi paesi non è praticabile per i costi della attrezzatura, per la scarsità ed imprevedibilità dell’erogazione della corrente elettrica e per l’uso di una strumentazione inadeguata. In una precedente ricerca si sono dimostrati buoni risultati nel controllo dei livelli di bilirubina nel sangue ricorrendo all’esposizione ai raggi solari filtrati, ma non ne era stata valutata la relativa efficacia rispetto alla fototerapia convenzionale. In questo studio randomizzato di 224 neonati esposti alla luce solare e 223 alla fototerapia classica, si dimostra che le due terapie hanno uguale effetto nel controllo della bilirubinemia e l’esposizione ai raggi solari non ha comportato alcun complicazione tale da richiedere la sospensione del trattamento. Quindi sicura e molto economica rispetto ai costi della fototerapia. Per le necessità di trattamento anche notturno si può ricorrere alla terapia con luce solare di giorno e a fototerapia alimentata dai raggi solari di notte. Necessari ulteriori studi per verificare se sia possibile applicare la terapia solare anche nei casi con bilirubinemia molto elevata.

US oncologists update guidance on DNA sequencing in clinical practice. BMJ 2015;351:h4805. La American Society of Clinical Oncology ha prodotto un documento sui test genetici e genomici di suscettibilità al cancro in cui si stimolano gli oncologi a incorporare le nuove tecnologie di sequenziamento del DNA nella pratica clinica per massimizzare i loro benefici e minimizzare i potenziali danni.

(Robson ME et al. American Society of Clinical Oncology policy statement update: genetic and genomic testing for cancer susceptibility.  J Clin Oncol 2015;pii:JCO.2015.63.0996 e un commento Yu PP et al. Genetic cancer susceptibility testing: increased technology,increased complexity. J Clin Oncol 2015;pii:JCO.2015.63.3628).

Farmacogenetica:

Use of HLA-B*58:01 genotyping to prevent allopurinol induced severe cutaneous adverse reactions in Taiwan: national prospective cohort study. BMJ 2015;351:h4848. L’Allopurinolo e’ un farmaco che riduce la formazione di acido urico da parte dell’organismo che viene usato nella gotta e nell’iperuricemia, ma può comportare il rischio di gravi reazioni cutanee (SCAR) in molte popolazioni: Han cinese, giapponese, coreana e di discendenza europea. E’ nota in alcune di queste popolazioni una forte associazione con l’allele HLA-B*58:01. Potrebbe quindi essere indicato analizzare ricercare tale allele prima di iniziare la terapia. In questo studio in un ampio campione di persone per le quali c’era l’indicazione alla terapia, il farmaco è stato prescritto solo a coloro che non avevano l’allele a rischio (80,4%) e tra questi non vi sono stati casi di SCAR. E’ stato stimato in base all’incidenza storica di SCAR che se non fosse stato fatto lo screening genetico pretrattamento si avrebbe avuto un’incidenza di questa patologia dello 0.30% (IC 95% 0.28% - 0.31%) per anno. Come conclusione: indicato quindi lo screening genetico almeno per la popolazione cinese Han di Taiwan.

Note di cautela per questa conclusione nell’Editoriale di commento (Pharmacogenetics begins to deliver on its promises. Pg 5042). In quelle popolazioni è molto più frequente l’aplotipo a rischio rispetto ad altre etnie in cui peraltro l’associazione tra allele e SCAR è più bassa. Il 98% dei portatori di HLA-B*58:01 non sviluppa SCAR in altre etnie, tra cui la caucasica, in cui molti casi con SCAR da Allopurinolo non hanno l’allele a rischio.

IMMAGINI

Osler–Weber–Rendu Syndrome. NEJM 2015;373:e15. Donna di 58 anni che da 6 settimana aveva perdite intermittenti di sangue rosso vivo anali associate a stanchezza e dispnea. Dall’infanzia frequenti epistassi spontanea. All’obiettività osservate teleangiectasie labiali e delle pliche ungueali. Epistassi e teleangiectasie come la madre. Riscontrata importante anemia sideropenica (Hb 8.1 g/dl) e all’endoscopia gastrointestinale malformazioni arterovenose e teleangiectasie del colon. Sospettata, in accordo con i criteri diagnostici internazionali, la s. Osler-Weber-Rendu (o Rendu-Osler-Weber), diagnosi confermata con la molecolare (mutazione del gene Endoglin).

Ptosis after Swimming in the Red Sea, NEJM 2015;373:1153. Tedesco di 53 anni con ptosi palpebrale monolaterale e con edema palpebrale. Quattro settimane prima nuotando nel Mar Rosso si era scontrato con un branco di pesci. La RM mostra un granuloma della palpebra superiore e della regione orbitale superiore, non corpi estranei. All’escissione chirurgica del granuloma sono state osservate ed asportate due strutture tubulari (foto) che avevano immobilizzato il muscolo elevatore e il retto superiore. Questi corpi estranei erano parti della mandibola del pesce Halfbeack (pesce dalla lunga mandibola inferiore) che nuota in superficie ed è comune in questo mare (allora è meglio Rimini, ndr).

TERATOLOGIA

Hyperglycemia impairs left–right axis formation and thereby disturbs heart morphogenesis in mouse embryos. PNAS 2015;112:E5300. Le malformazioni cardiovascolari sono frequenti anomalie congenite (0.8-1.16% dei nati vivi) che hanno come causa, oltre a mutazioni i genetiche, numerosi fattori modificabili che condizionano il rischio di specifiche anomalie cardiache (Circulation 2007;115:2995). Tra questi il diabete mellito pregestazionale di tipo 1 o 2 che comporta un rischio di malformazione cardiovascolare associato ad eterotassia (disposizione diversa degli organi). Anche nei figli di topi femmine diabetiche tipo 1 non obese vi è rischio di anomalie cardiovascolari con difetti di lateralità, in genere isomerismo destro (le parti ds e sn sono identiche all'immagine della parte destra). Non se ne conoscono i meccanismi. In questo lavoro è stata studiata la formazione dell’asse destro-sinistro in embrioni di topi femmine rese diabetiche (diabete indotto da streptozotocina) e in embrioni di topi in coltura con alte concentrazioni di glucosio nel terreno di coltura. Si dimostra che gli alti livelli di glucosio ostacolano il funzionamento del sistema di segnale Notch interferendo con la formazione dell’asse destro-sinistro che è necessario per la morfogenesi cardiaca.

ZIBALDONE

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Female genital cutting is not a social coordination norm. Science 2015;349:1446. WHO definisce la mutilazione genitale una procedura che rimuove o danneggia qualsiasi parte dei genitali esterni femminili non motivata da un’indicazione medica. E’ ampiamente praticata in alcune popolazioni nonostante costituisca un serio pericolo per la salute stessa. Vi sono alcuni dati recenti provenienti dal Sudan che mettono in dubbio l’efficacia dell’approccio influenzale (processo che implica l’influenza su un gruppo di persone verso la realizzazione di obiettivi, ndr) per promuovere la rinuncia alla sua pratica. Quanto omogeneamente è diffusa e perché si partica? E’ stato fatto uno studio in 45 scuole, una per comunità, di una città del Sudan per verificarne l’applicazione. Curioso l’accertamento: le bambine sono sottoposte all’intervento durante l’estate prima di entrare alla scuola primaria e vengono marcate colorando con un colorante (henna, tratto da una un arbusto della famiglia delle Litracee, ndr) i loro piedi, così si possono contare. E la conferma della mutilazione è stata fatta facendo chiedere a ciascuna se erano state “purificate”, termine arabo usato in quel territorio per definire l’intervento. Sono stati intervistati anche adulti per conoscere il loro orientamento sull’argomento. Si è osservata un’enorme eterogeneità tra le varie comunità, che dimostra che dipende dalle consuetudini che ci sono in quella comunità: perché viene sentita come un obbligo religioso, per avere donne chiaramente segnate in una società in cui il genere deve essere ben sottolineato, per favorire il matrimonio delle ragazze in una società che promuove l’incremento di natalità, per un segno di fedeltà e anche perché non c’è percezione dei rischi sanitari che si corrono con l’amputazione. Non ci sono elementi per ritenere che la pratica sia coordinata a livello di comunità, ma piuttosto a livello della singola famiglia. Quindi le raccomandazioni pubbliche che invitano ad abbandonare tale consuetudine non servono. Vanno invece individuati i benefici che le famiglie attribuiscono alla mutilazione per tentare di cambiarne i valori e le preferenze e far presente i rischi individuando nelle singole popolazioni i vantaggi di abbandonarla tramite il transfert condizionale (complesso leggere l’articolo per l’impronta psicologica che ha; se ho capito bene le conclusioni queste potrebbero spiegare perché alcune famiglie che la praticano nei loro paesi e sono immigrate ad es. in Inghilterra continuino poi a praticarla, ndr).

People who believe body weight is genetic eat less healthily and take less exercise, study finds. BMJ 2015;351:h4861. Questa è buona: le persone che pensano che il loro peso sia determinate geneticamente fanno meno selezione del cibo che mangiano, fanno meno attività fisica e curano poco la loro salute soprattutto quando invecchiano. Curioso anche il titolo del lavoro a cui si fa riferimento: Parent MC et al. Born fat: the relations between weight changeability beliefs and health behaviours and physical health. Health Educ Behav 8 Sep 2015, doi:10.1177/1090198115602266. Messaggio per gli operatori sanitari: By fighting the perception that weight is unchangeable, health care providers may be able to increase

healthful behaviors among their patients.

Providing preventive care to migrants saves money, study finds. BMJ 2015;351:h4806.  Uno studio europeo pubblicato nel Settembre 2015 (European Union Agency for Fundamental Rights. Cost of exclusion from healthcare. The case of migrants in an irregular situation. Sep 2015. http://fra.europa.eu/en/publication/

2015/cost-exclusion-healthcare-case-migrants-irregular-situation) dimostra che fa risparmiare risorse il consentire ai migranti di accedere a trattamenti preventivi e non attendere le emergenze. Sono stati calcolati i costi di interventi preventivi di inerenti la gravidanza e l’ipertensione forniti ai migranti irregolari in Germania, Grecia e Svezia (e l’Italia? Ndr). Per l’ipertensione la prevenzione fa risparmiare oltre il 9% in un anno, il 13% in 5 anni rispetto al trattamento in emergenza. E può prevenire più di 300 ictus e più di 200 attacchi cardiaci nel corso della vita su 1.000 migranti. Confrontati i costi (2013) per seguire le gravidanze e prevenire il parto prematuro, che è una temibile conseguenza di fari scarsi o nulli controlli prenatali:  € 976 in Germania, € 796 in Grecia e € 444 in Svezia mentre il costo di trattare nello stesso anno un prematuro è stato rispettivamente di € 22.451, € 18.199 e € 33.652. In conclusione “treating a condition only when it becomes an emergency not only endangers the health of a patient but also results in a greater economic burden to healthcare systems”.

Older people are not a burden, says WHO. BMG 2015;351:h5272. Secondo l’OMS (World Health Organization. World report on ageing and health. 2015. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/186463/1/9789240694811_eng.pdf?ua=1) non è vero che la crescita del numero di anziani in una nazione, come avviene nei paesi sviluppati, comporti costi economici sanitari intollerabili. Il rapporto dice che in queste nazioni ad alto reddito la spesa per persona si riduce dopo i 75 anni, mentre cresce la spesa per le cure a lungo termine, sia sanitarie che sociali. Infatti il picco delle spese per ricoveri ospedalieri e visite ambulatoriali si raggiunge tra i 65 e i 74 anni per poi ridursi. Si osserva anche che gli anziani usano meno dei giovani adulti i servizi sanitari e che gli anziani poveri, che hanno maggior necessità di cure, tendono ad usarli meno frequentemente rispetto a quelli con maggiore disponibilità economica (leggetevi almeno il commento sul BMJ, interessante, e comunque personalmente per l’età che ho mi sento sollevato, ndr).

Il Direttore generale OMS opportunamente dice che: “the seeds for a healthy old age were sown in youth. I’m 68 years old. I’m more active and run and walk faster than most people. In my early days I did a lot of aerobic dancing and that’s a huge capital I can draw down as I get older”. E conclude che il documento“has the potential to transform the way policy-makers and service-providers perceive population ageing – and plan to make the most of it”.

Massacro nel primo neolitico

The massacre mass grave of Schöneck-Kilianstädten reveals new insights into collective violence in Early

Neolithic Central Europe. PNAS 2015;112:11217.  Si dibatte se vi sia stato un contributo delle violenze di massa nel declino di popolazione nel primo neolitico preceramico (30.000 anni fa con l’inizio degli insediamenti e la prime di società) della popolazione dell’Europa centrale. In una fossa comune nel 2006 in Germania sono stati trovati gli scheletri di almeno 26 persone senza alcun segno di un tradizionale rito funebre. Buona parte degli scheletri presentano fratture chiaramente da atti di violenza, suggerendo che le vittime furono sottoposte a torture o mutilate dopo la morte. Questo fa pensare che in quel periodo vi siano stati violenze di massa su larga scala (impressionante l’immagine del cranio di un bambino di 3-5 anni con fratture non penetrati in parietale sn)(non siamo cambiati, ndr).

Caffeine, the circadian clock, and sleep. Science 2015;349:1289. Perchè la caffeina altera il sonno se presa quando è ora di andare a dormire? Perché ritarda in vitro e in vivo l’orologio circadiano (Effects of caffeine on the human circadian clock in vivo and in vitro. Science Translational Medicine 2015;305, ra146).

Spigolature Genetica Umana/Clinica Agosto 2015. R. Tenconi

Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale del mese di Agosto 2015 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.

DA NON PERDERE

Fetal exposure to dietary carcinogens and risk of childhood cancer: what the NewGeneris project tells us. BMJ 2015;351:h4501 (uno dei 3 AA è italiano). Rapporto di uno studio europeo New Generis (Newborns and Genotoxic Exposure Risks) che analizza biomarcatori per verificare l’effetto della dieta materna sulla salute del figlio. Dal 1950 la frequenza di cancro infantile (leucemia, tumori cerebrali, linfomi) è cresciuto di circa l’1% all’anno. In particolare per la leucemia il periodo di latenza è relativamente breve, anche meno di 6-7 anni, con la possibilità quindi che sia dovuta all’esposizione fetale a carcinogeni, anche quelli ambientali presenti nei cibi come la diossina, i bifenili policlorinati (PCB), idrocarburi aromatici policiclici (PAH) o carcinogeni che si formano nella loro preparazione come PAH, amine eterocicliche, acrilamide. Il progetto ha voluto studiare se l’assunzione di carcinogeni da parte della gestante raggiunge il feto e produce risposte biologiche avverse predisponenti alla formazione del cancro. Nel sangue del cordone ombelicale di 1151 neonati sono stati analizzati marcatori citogenetici e biochimici indicativi di esposizione fetale a carcinogeni della dieta (in particolare acrilamide, PAH, nitrosamine, metaboliti dell’ossidazione dei grassi e xenoestrogeni (diossina e PCB). Una prima conclusione è che la placenta non fa da filtro per i carcinogeni della dieta. In Tab. 1 vengono riportati i valori nei neonati dei (pre) carcinogeni e il loro contenuto nella dieta materna, con i cibi più ricchi di tali sostanze. E’ stata trovata un’associazione significativa tra la formazione di micronuclei nei linfociti (marker citogenetico di danno cromosomico) ed esposizione a metaboliti ossidativi, diossina e PBC. L’esposizione fetale ad alcuni carcinogeni della dieta materna inducono eventi molecolari con un rischio aumentato di cancro, in particolare leucemia nei maschi. Per verificare se esista una predisposizione genetica a sviluppare il cancro da esposizione fetale a carcinogeni è stato applicata l’analisi GWAS e sono stati individuati polimorfismi di alcuni geni (FOLH1, EPHZ1/2 e CYP2E1) associati significativamente ad un incremento di formazione di micronuclei segno di una possibile suscettibilità a sviluppare il cancro. Sono state trovate anche associazioni tra dose di carcinogeni ed altri aspetti come un minor peso e/o circonferenza cranica (acrilamide, diossina, PAH) e immunità.

Raccomandazioni: controlli sulla sicurezza alimentare con particolare riguardo ai carcinogeni contenuti, preparazione di cibi con minor quantità di carcinogeni (es. patatine fritte da patate con minor contenuto zuccherino e quindi meno acrilamide che si forma nella forte cottura, meno nitriti nella carne lavorata per ridurre le nitrosamine nello stomaco, diossine nella carne, nel pesce e nel latte soprattutto se ad alto contenuto di grassi, nitrosamine nella carne e nel pesce affumicato). In generale per le gravide per la prevenzione del cancro nei figli dieta ben bilanciata, scegliendo bene i cibi (ed evitandone altri) e poi astensione dal fumo e dall’assunzione di alcool.

Public Health in the Precision-Medicine Era. NEJM 2015;373:499. A proposito di medicina di precisione: in risposta a quanto il Presidente Obama ha dichiarato sulla necessità di finanziare e sviluppare la medicina di precisione (personalizzata) i direttori del National Cancer Institute Americano e del NHI sommessamente suggeriscono “What is needed now is a broad research program to build the evidence base needed to guide clinical practice” (una opportuna cautela che contrasta con le dichiarazioni pompose del Direttore generale di una grossa azienda ospedaliera italiana che annuncia sui giornali che sta partendo con la medicina di precisione per le malattie croniche, ndr). I due AA di questa Perspective sottolineano che gli Stati Uniti sono in fondo alla lista dei paesi sviluppati per attesa di vita e salute pubblica con differenze significative in base allo stato sociale, aspetto non compreso nell’agenda della medicina di precisione. E si domandano “di cosa abbiamo bisogno” in USA e quali sono le priorità da finanziare? Ci sono esperienze che dicono, in altre nazioni (UK ad es.), che l’intervento clinico, pur importante, non risolve le disuguaglianze sanitarie nella popolazione che dipendono dalle cure ma piuttosto dai fattori socio-strutturali che modellano la nostra vita, come sostiene il rapporto NRC–IOM (http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=13497) “Even if health care plays some role, decades of research have documented that health is determined by far more than health care”. La medicina di precisione può fornire un importante contributo ad un ridotto numero di condizioni geneticamente determinate, ma la sfida che ora abbiamo, di migliorare la salute della popolazione, non riguarda le frontiere della scienza e la biologia molecolare. Nel 2014 in USA le agevolazioni fiscali per ricerche genetiche/genomiche hanno circa il 50% in più rispetto ai fondi per la prevenzione.

Senza voler minimizzate i benefici che la medicina di precisione potrà portare gli AA sottolineano che dobbiamo preoccuparci del fatto che “an unstinting (a braccio, “incondizionato”) focus on precision medicine by trusted spokespeople for health is a mistake — and a distraction from the goal of producing a healthier population” (tutto questo riguarderà solo gli Stati Uniti? Ndr).

Data la frequenza crescente delle allergie nella popolazione in generale e pediatrica in particolare:

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How farm life prevents asthma Science 2015;349:1034. Perchè chi cresce nelle fattorie raramente ha allergie o asma. Perché da bambini respirano componenti batterici che riducono la reattività del proprio sistema immunitario. Commenti di un lavoro sullo stesso fascicolo (Farm dust and endotoxin protect

against allergy through A20 induction in lung epithelial cells. Pg. 1106) sono stati esposti topi di 6-12 settimane ad endotossine batterica per 2 settimane prima che ricevessero stimoli allergenici, prevenendo successivamente in questi topi lo sviluppo di asma provocato dall’inalazione di acari della polvere. Nei topi esposti ad endotossine le cellule epiteliali dei polmoni producevano meno citochine quando esposte agli acari e i topi avevano meno cellule dendritiche che sono le sentinelle immunitarie attivate dalle citochine. La protezione è dovuta ad un enzima, A20, ubiquitin-modifing. Uno SNP di questo enzima correla con un’aumentata suscettibilità all’asma ed all’allergia nei bambini che sono stati allevati in una fattoria.

In conclusione l’ambiente della fattoria previene l’allergia modificando la comunicazione tra le cellule della barriera epiteliale e le cellule dendritiche tramite l’induzione di A20.

PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri, Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, Patologi ecc.).

The Paternalism Preference — Choosing Unshared Decision Making. NEJM 2015;373:589. Il consenso informato si basa su due principi fondamentali, non limitato solo ad ottenere il permesso di una data azione ma anche fornire alla persona a cui è richiesto il consenso una certa quantità di informazioni per una scelta adeguata. Ma quante devono essere le informazione da dare? Tautologicamente tante quante servono per decidere. Tante quante servono al pz per prendere una decisione. E allora il dogma di oggi è “more information is always better”. Ma se è giusto non negare a qualcuno le informazioni che lo riguardano lo è altrettanto fornirgliene troppe? C’è infatti anche la possibilità che il pz ne voglia di meno (fa un esempio personale di un inutile eccesso di informazioni), con numerosi esempi e rischi connessi dell’eccesso di informazione. La Perspective prosegue, sempre con esempi, sottolinenando che in alcuni casi il tanto deprecato paternalismo medico è benefico, nel senso che più che le informazioni conta la presenza del medico accanto al paziente quando deve prendere delle decisioni sulla sua salute, e quando il medico vede il terrore dell’indecisione potrebbe dire: “I don’t know how things are going to turn out, but I promise I’ll be there with you the whole way” (condivido completamente, sia quando facevo il pediatra sia ora nel counseling, ndr).

Cushing’s syndrome. Lancet 2015;386:913. La S. Cushing è dovuta ad esposizione cronica di un eccesso di glucocorticoidi che comportano una condizione debilitante con aumentata mortalità, la cui incidenza è di 0.2–5.0 per milioni di persone/anno con prevalenza di 39–79 per milione, età media di comparsa 41.4 anni e M:F di 1:3. Il Cushing endogeno nell’80% dei casi è ACTH dipendente e nel restante 20% ACTH indipendente. Sono note cause genetiche (raramente da mutazione germinale) e i meccanismi molecolari responsabili della patologia. Nel Seminario vengono presentate le varie cause, gli approcci diagnostici biochimici e con immagini (ottima la flow chart clinica e diagnostica della s. Cushing confermata con due misurazioni ACTH, in Fig. 3) e le tecniche chirurgiche e di radioterapia che sono efficaci per ridurre la morbilità e la mortalità. I pz con s. Cushing necessitano di esami complessi e follow-up clinico da parte di un’equipe multidisciplinare che intervenga sulla specifica causa, controlli l’insorgenza di possibili ricorrenze, assicuri l’adeguata terapia ormonale e tratti le conseguenze multiorgano dell’eccesso protratto di glucocorticoidi, come alterazioni strutturale cerebrali che ne interessano le funzioni, rischio di infezioni opportunistiche e sepsi e la patologia cardio-vascolare, che sono solo parzialmente curabili.

Prenatal Factors in Singletons with Cerebral Palsy Born at or near Term. NEJM 2015;373:946. La paralisi cerebrale (CP), che interessa 2:1.000 bambini, è un gruppo di disabilità motorie congenite di origine cerebrale, spesso associata a deficit intellettivo, epilessia e patologie sensoriali, in genere nei nati con deficit di crescita e/o malformazioni congenite. Le cause, nella mx dei casi di nati a termine, sono di origine prenatale, non da asfissia neonatale, e con un’importante componente genetica (Familial risk of cerebral palsy: population based cohort Study. BMJ 2014;349:4294)(Spigolature Luglio 2014). In questa review vengono presentati i vari fattori determinanti che agiscono prima del parto a termine. Il considerevole incremento del numero di tagli cesarei, sia elettivi che di urgenza (dal 6% del 1980 al 18% 2009 in Australia), non ha modificato la proporzione di nati con CP (Tab. 1). I fattori prenatale associati con CP e malformazioni sono deficit di crescita, condizioni trombotiche, fattori genetici responsabili della familiarità (incremento di rischio dopo la nascita del caso indice di 15 volte per il secondo gemello, di 9 volte per un fratello, di 3 volte per un fratellastro)( (BMJ 2014;349:4294) e numerosi geni malattia (Genetic insights into the causes and classification of the cerebral palsies. Lancet Neurology 2012;11:283)(Spigolature Aprile 2014). Una prima conclusione è che la CP non si può prevenire ricorrendo al monitoraggio elettronico fetale EFM). E che saranno necessarie accurate valutazioni cliniche, ricerche genetiche, teratologiche e di neuroscienza dello sviluppo per una sua maggior comprensione (e sin da ora test genetici mirati o di screening come WES per tentare di identificarne la causa e applicare il counseling specifico, ndr).

Per i colleghi Ostetrici:

Live birth rates after IVF are lower with frozen donor eggs, study shows. BMJ 2015;351:h4352. Commento di un articolo su altra rivista (Outcomes of fresh and cryopreserved oocyte donation. JAMA 2015;314:623) in cui si dimostra che per la fecondazione in vitro (IVF) il ricorso ad oociti crioconservati di donatore è associato ad una minor frequenza di nati vivi rispetto ad oociti freschi sempre di donatore. Il ricorso ad oociti crioconservati è entrato nella pratica clinica nel 2013 (American Society for Reproductive Medicine). In questo studio si è voluto quindi studiare la sua efficacia rispetto all’uso di oociti freschi. Il 49.6% dei cicli IVF con oociti freschi hanno portato alla nascita di un nato vivo vs il 43.2% delle fecondazioni con oociti conservati (differenza 6.4% con IC 95% di 4.1-8.7% e p<0.001). Per ogni embrione trasferito il tasso di nascita è stato di 56.1% vs 47.1% (differenza 9%, 6.6%-11.4% e p<0.001). Le cause non sono note.

D’altra parte il ricorso ad oociti crioconservati ha portato ad una minor frequenza di cicli IVF cancellati (8.5%) rispetto all’uso degli oociti freschi (11.7%, p<0.001) e la logistica della IVF ne risulta è facilitata perché non è più richiesta la coordinazione con il ciclo della donatrice. Quindi con gli oociti crioconservati vi sono minor costi e una maggior convenienza che bilanciano il minor tasso di nati.

Battling perinatal depression. Lancet 2015;386:835.Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Prediction of perinatal depression from adolescence and before conception (VIHCS): 20-year prospective cohort study. Pg. 875) su depressione materna perinatale che è frequente (10–15% delle donne nei paesi sviluppati e ancor più in quelli sottosviluppati) con effetti sui bambini di tipo cognitivo, comportamentale ed emotivo, e, nei paesi poco sviluppati, anche con deficit di crescita e malattie fisiche. Lo studio riguarda donne (Canada) con o senza una storia di persistenti problemi mentali nell’adolescenza o nei primi anni dell’età adulta studiate prospetticamente nel tempo. Riscontrata una maggior frequenza di segni depressivi in epoca perinatale nel gruppo con precedente anamnesi positiva rispetto a quelle con anamnesi negativa (34% vs 8% (OR aggiustato 8.36, IC 95% 3.34-20.87). In sintesi le donne con una storia di problemi mentali sono ad alto rischio di depressione perinatale, con i rischi che comporta. Quindi per queste sono necessari interventi preventivi preconcezionali.

A Randomized Trial of Intrapartum Fetal ECG ST-Segment Analysis. NEJM 2015;373:632. Sperimentazione clinica (ClinicalTrials.gov number, NCT01131260) per verificare se l’ECG fetale del tratto ST in aggiunta al classico monitoraggio elettronico del battito cardiaco può migliorare l’outcome perinatale o diminuire i cesarei. No.

Pregnancy Complicated by Venous Thrombosis, NEJM 2015;373:540. Articolo di Clinical Practice: primigravida di 37 anni che in 12sg accusa un arto inferiore gonfio e dolente, dolore al basso ventre e difficoltà di respiro. Non ha una storia di trombosi, mentre sua madre e sua nonna materna sì. All’obiettività il BMI è di 36 (obesa) e tutta la gamba è scura ed edematosa. Torace e saturazione di ossigeno normali. Che fare? Con una buona tabella di utili raccomandazioni in casi simili.

IMMAGINI

Chocolate-coloured serum in methaemoglobinaemia. Lancet 2015;386:e2. Donna di 53 anni in PS per episodio sincopale. Storia: fumatrice abituale con assunzione ricreazionale di droghe (eroina, cannabis e benzodiazepine), deficit di G6PD. All’ingresso dispnoica a riposo, colorito grigiastro con bassa saturazione di ossigeno, normale pH, anemica (54g/L vn 130-180) con siero color cioccolato e con alti livelli di metaemoglobina (26% vn <2). Com’è avvenuto? L’eroina e la cocaina acquistate in strada possono contenere agenti ossidanti come benzocaina o novocaina, che ossidizzano l’emoglobina (dallo stato ferrosa al ferrico) causando quindi metaemoglobinemia (Hb ferrica) che colora di marrone scuro il sangue. Nella pz l’emolisi da deficit di G6PD ha provocato la liberazione di metaemoglobina dall’interno degli eritrociti al siero (NB chi tiene la provetta della pz usa il guanto, quello della provetta di controllo no, ndr).

Single Bubble — Pyloric Atresia. NEJM 2015;373:863. Neonato di 35sg senza evidenti malformazioni con vomito non biliare e con crisi di soffocamento quando si tentava di dargli liquidi, addome teso e mancata emissione di meconio. La Rx dell’addome rileva una sola bolla gastrica in alto a sn con livelli e poca aria distale: atresia pilorica. Se ce ne fossero state due di bolle si sarebbe pensato all’atresia duodenale. Alla laparotomia e gastrostomia identificata membrana prepilorica (atresia tipo 1). Operato con successo (2 anni di follow-up).

Osteopetrosis and Erlenmeyer-Flask Deformity. NEJM 2015;373:e13. Rx per maschio di 8 che per dolore da frattura composta del femore, osservato allargamento diafisario distale del femore (deformazione tipo fiasco di Erlenmeyer) e osteopetrosi. Storia di neuroblastoma per cui è stato curato negli ultimi 5 anni con terapia standard con ciclofosfamide e bifosfonato, quest’ultima terapia interrotta dopo 18 mesi per osteopetrosi.

La storia e la Rx (tessuto osseo normale accanto a tessuto osteopetrosico) fa pensare all’effetto dei bisofonati piuttosto che ad una malattia genetica.

A Giant Aneurysm of the Anterior Communicating Artery. NEJM 2015;373:560. Images in Clinical Medicine: uomo di 55 anni che lamentava da 3 anni di difficoltà visive associate a modificazioni di personalità. Sua sorella era deceduta per rottura di un aneurisma cerebrale. Se l’è cavata: migliorato il deficit neurocognitivo e la visione ed è tornato al lavoro. Gli aneurismi giganti (>2.5 cm) sono una piccola proporzione degli aneurismi cerebrali, ma con alta probabilità di rottura se non trattati. NB: circa il 20% dei pz con aneurisma cerebrale ha un parente di 1° grado con la stessa patologia.

TERATOLOGIA

Young men being treated for cancer are more likely than women to make fertility preservation

arrangements, US study shows. BMJ 2015;351:h4068. Da uno studio in USA (Fertility preservation knowledge, counseling, and actions among adolescent and young adult patients with cancer: A population-based study. Cancer 2015;121:3499) tramite questionario di adolescenti che dovranno essere sottoposti a trattamento per cancro: i maschi sono maggiormente interessati delle femmine a parlare e ad adottare provvedimenti per mantenere la fertilità, anche se l’adesione ad adottare queste pratiche rimane comunque bassa nei due sessi. Nel 70% dei casi sono stati informati che la terapia avrebbe potuto influire sulla loro fertilità, e il 71% dei maschi riportano che ne hanno discusso vs il 34% delle femmine.

E il 31% dei maschi ha in effetti provveduto a preservare la futura fertilità vs il 7% delle femmine. Ma c’è da sottolineare che l’inchiesta è stata condotta tempo fa quando la tecnica di crioconservazione oocitaria era applicabile solo in protocolli sperimentali (solo nel 2013 l’American Society for Reproductive Medicine ha dichiarato che non era più sperimentale, ndr) e comunque molto più costosa rispetto a quella dei maschi. Urgono nuove strategie per consentire il mantenimento della capacità riproduttiva di questi pz: riduzione dei costi, copertura assicurativa, collaborazione tra oncologi e chi si occupa di fertilità per una migliore informazione (e da noi? Nrd).

Immunosuppressive drugs and fertility. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2015;10:136. Le terapie immunosoppressive, a cui si ricorre per le malattie autoimmuni o per i trapianti, se applicate nelle persone in età fertile ne riducono la fertilità e possono compromettere l’esito della gravidanza e il feto. Per ogni classe di farmaci ne vengono presentati i principali effetti sulle gonadi, sulla fertilità e sulla gravidanza. Vengono fatte alcune raccomandazioni sul loro uso prima della loro somministrazione o nel corso della terapia per potere in seguito programmare al meglio una gravidanza. Viene sottolineato che le raccomandazioni talora si basano su un basso livello di prova e questo va tenuto presente nella gestione del pz. Infine si sottolinea la necessità di informare i pz sulle conseguenze dell’immunosoppressione sulla fertilità, per poter adottare un’adeguata contraccezione e, nel caso di richiesta di voler intraprendere a breve una gravidanza, di modificarne le dosi in epoca preconcezionale tenendo conto dell’emivita del farmaco.

ETICA

Fetal Tissue Fallout. Nature 2015;373:890. Il punto sulla situazione in USA del ricorso a tessuti fetali per ricerca e cura, che ha portato a successi straordinari di salute pubblica, come le vaccinazioni. Il punto di vista è assolutamente a favore dell’uso di questi tessuti. Va separata la questione, posta da chi è contrario all’uso di tessuti fetali per ricerca e cerca il consenso popolare, che la scelta di donare tessuti favorisca l’aborto. Sono due aspetti completamente indipendenti. L’uso per ricerca dei tessuti fetali favorisce le cure e opporsi con argomentazioni non veritiere costituisce un ostacolo al principale dovere della medicina e della salute pubblica che è il “duty of care”.

STATISTICA

Interpreting hazard ratios. BMJ 2015;351:4631. Studiato l’effetto della profilassi con Isoniazide sulla mortalità di bambini ≥ 8 anni con infezione HIV con sperimentazione a doppio cieco con controlli. L’intervento è stato di Isoniazide e Co-trimoxazolo al giorno o ogni 3 gg. Campione costituito da 277 bambini ≥ 8 anni: 139 trattati e 138 controlli. Obiettivo primario: tempo intercorso tra la randomizzazione e la morte per qualsiasi causa e il tempo intercorso tra la randomizzazione e l’infezione tubercolare, con un follow-up di una media di 5.7 mesi.

Registrata una mortalità significativamente ridotta nei trattati rispetto al gruppo placebo (8% (n=11) vs 16% (n=21); rapporto di rischio (hazard ratio) 0.46 con IC 95% 0.22-0.95).

Ridotto anche il rischio di tubercolosi nei trattati (4% (n=5) vs 10% (n=13); rapporto di rischio 0.28 con IC 0.10-0.78).

In conclusione la terapia è risultata efficace nel ridurre la mortalità e l’infezione TBC in bambini con HIV.

Which of the following statements, if any, are true?

a) When calculating the hazard ratio of death, it was assumed that the death rate was constant during follow-up for each treatment group;

b) The intervention group had a 54% lower risk of mortality than the control group at any time during follow-up;

c) The hazard ratio of death is the ratio of the number of deaths in the intervention group to the number in the control group at follow-up;

d) The hazard ratio of death provides an estimate of the length of survival.

Risposte alla fine.

ZIBALDONE

Italy’s psychiatric renaissance. Nature 2015;524;290. Recensione del libro The Man who Closed the Asylums, pubblicato nel 2014 in italiano da Feltrinelli con La “Repubblica dei Matti” sulla storia di un uomo, Franco Basaglia, che dopo una lunga lotta e contro tutti è riuscito a far chiudere in Italia i manicomi (con la legge 180 del 1978) nel 1980, l’anno in cui è morto di un tumore cerebrale. Poi l’OMS ha fatto propria tale riforma. Dice la recensione che Trieste era diventato un luogo di pellegrinaggio di psichiatri che criticavano i manicomi. La legge 180 (e le successive più ampie riforme sanitarie) è stata poi applicata in modo non completo tale da non costituire più un modello singolare di cura ed è stata successivamente minata dall’opposizione politica.

Neural microgenesis of personally familiar face recognition. PNAS 2015;112:E4835. Il cervello umano è capace di fare cose incredibilmente complesse con una incredibile facilità, come identificare persone che non si vedono da decenni e dividere i visi familiari da quelli non familiari in poche centinaia di millisecondi. Questa capacità varia da individuo a individuo e può essere annullata da un danno dell’area occipito-temporale ds (prosopagnosia), patologia che può essere congenita o acquisita. Sono quasi completamente ignoti i meccanismi neurali di questa capacità. In questo studio con neuroimmagini si dimostra che l’attivazione delle regioni ventrali occipito-temporali del riconoscimento facciale aumenta con l’informazione visiva indipendentemente dalla familiarità di lungo termine del viso, mentre le strutture del lobo temporale mediale (corteccia peririnale, amigdala, ippocampo) e la corteccia temporale infero-anteriore rispondono rapidamente quando è accumulata sufficiente informazione per il riconoscimento del viso familiare. Quindi nel riconoscimento di una faccia familiare contribuiscono, integrandosi in modo differenziale, sia le regioni classiche posteriori che quelle temporali anteriori ventromediali.

Vedi anche Electrical Stimulation of Human Fusiform Face-Selective Regions Distorts Face Perception. Journal of Neuroscience ;2012; 32:14915 e Facing reality. Reseach highlights. Nature Reviews Neuroscience 2012;13 (Spigolature Dicembre 2012).

A most unusual (super)predator. Science 2015;349:784. Commento di una ricerca sullo stesso fascicolo (The unique ecology of human predators. Pg. 858) che prova quanto sospettato che l’uomo uccide prede adulte, che sono il capitale riproduttivo delle popolazioni, a tassi molto più alti (oltre 14 volte) rispetto agli altri predatori, soprattutto carnivori terresti e pesci. Gli uomini sono quindi super predatori. Tre considerazioni del commento: 1. la caccia fa parte della nostra identità e rimane un’importante forza ecologica ed evolutiva. 2. la capacità di cacciare prevalentemente gli animali adulti ci rende unici rispetto agli altri predatori. 3. nello stesso tempo abbiamo la non comune capacità di analizzare e razionalmente modificare il nostro comportamento in modo da minimizzarne le conseguenze dannose.

Acute Stress Impairs Self-Control in Goal-Directed Choice by Altering Multiple Functional Connections within the Brain’s Decision Circuits. Neuron 2015;87:621. Ciascuno di noi ha vissuto situazioni in cui ha perso il controllo di sé che l’hanno indotto a fare scelte di cui poi si è pentito. In questo lavoro si è valutato come lo stress influisca sull’autocontrollo in un campione di giovani adulti che hanno un sano stile di vita ma che mangiano con una certa regolarità cibo-spazzatura. Rispetto ai controlli chi è stato sperimentalmente messo sotto stress (mani in acqua ghiacciata) preferisce cibi più saporiti senza tenere conto che sono meno salutari e non consoni alla dieta che avevano scelto di seguire. Le neuroimmagini (fMRI) mostrano che nei partecipanti allo studio messi sotto stress sono più attivi i circuiti cerebrali della ricompensa e del processamento dei sapori rispetto al campione di controllo (mani in acqua calda)

(vedi bella sintesi http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=30582)

Gli AA sostengono che lo stress contribuisca ad alterare le decisioni relative all’autocontrollo stimolando gli elementi della ricompensa immediata e nello stesso tempo riducendo l’efficacia delle regioni che promuovono i comportamenti compatibili con scopi a lungo termine.

The Brain on Drugs: From Reward to Addiction. Cell 2015;162:712. Review sulla dipendenza da sostanze, malattia neurologica cronica con forti componenti genetici, del neurosviluppo e socio-culturali. Ne vengono presentati i circuiti ed i meccanismi a livello cellulare e i pathway che regolano la ricompensa, l’autocontrollo e l’affettività. L’esposizione ripetuta a droghe è causa di alterazioni neuroplastiche negli stimoli glutamatergici allo striato e ai neuroni dopaminici del mesencefalo aumentando la reattività cerebrale alle assunzioni di droga, riducendo la sensibilità ad altri stimoli di ricompense non dovute alla droghe, riducendo l’autoregolazione e aumentando la sensibilità a stimoli di stress e alla disforia (umore depressivo).

La conoscenza dei meccanismi neurobiologici alla base dell’abuso delle droghe ci permette di concludere che la dipendenza è una malattia cronica del cervello e che ora conosciamo potenziali bersagli per interventi per una terapia efficace e personalizzata.

Risposte all’endgame statistico:

La risposta b è vera, mentre a, c, d sono false.