Articoli Genetica Umana/Clinica Settembre 2015. R. Tenconi

Scelta di articoli di Genetica Clinica/Umana pubblicati in Settembre 2015 nelle seguenti riviste: British Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.

ARTICOLI DA NON PERDERE

Fluent in DNA. Nature 2015;526:151. Commento molto personale a questa nota: al termine del liceo volevo iscrivermi a Biologia, ma mia cugina, chimica, mi ha detto “se vuoi fare il biologo, iscriviti a Medicina e poi, se vorrai, potrai soddisfare questo tuo desiderio”. L’altro giorno, dopo aver letto questa nota, ho ripetuto questo consiglio al figlio di un amico che mi aveva chiesto un parere su quale facoltà scegliere. Il sottotitolo della nota è As genomics migrates to the clinic, job options are emerging for genetic counsellors to explain the meaning in mutations. Aggiungo, ancora come nota personale, che sarebbe auspicabile che vi fossero anche in Italia lauree brevi di Genetic counseling, magari sul modello inglese più che americano (conosco sufficientemente ambedue i sistemi), ma comunque oltre alle job options si tratta di un nuovo modo di esercitare la medicina con un’occupazione affascinante, varia e stimolante, che richiede un lungo training medico, biologico e comunicativo perché è verissimo che “It is exquisitely important how you deliver that information”.

Return of genetic testing results in the era of whole-genome sequencing. Nature Reviews Genetics 2015;16:553. Quale risultati comunicare dopo l’esecuzione di WGS, che fornisce un’impressionante quantità di dati, alcuni di questi di difficile interpretazione di impatto clinico? Il ricorso a pannelli di geni riduce significativamente le difficoltà interpretative anche se non elimina gli incidental findings (IF), che possono essere validati ed avere significato clinico, o validati senza la possibilità di adozione di misure terapeutiche o preventive o possono avere un significato clinico non chiaro o non precisabile. Da qui la necessità di sapere quando, a chi e come riportare questi risultati ed anche i riscontri accidentali. Ma come sappiamo vi sono anche altri aspetti da definire come la possibilità di informazioni rilevanti ai familiari e altri aspetti etici.

Per alcuni di questi già prima del NGS erano state preparate linee guida nazionali o di società scientifiche ma il WGS ne ha posti alcuni molto specifici. In questa Perspective vengono discussi i diversi approcci di comunicazione dei risultati ottenuti dall’applicazione del WGS in ricerca e nella sua applicazione clinica. Vengono fornite le linee guida proposte nei vari paesi per l’esecuzione di WGS in clinica e/o ricerca (Tab. 1/2), in Europa quelle di ESHG per la clinica ed anche per la ricerca per Germania e Danimarca, oltre a quelle del Regno Unito. Alcuni paesi hanno anche legiferato sulla comunicazione di WES in ricerca (Estonia, Finlandia, Spagna e Taiwan). Interessante la Tab. 3 che riassume le varie posizioni a proposito della comunicazione dei risultati di WES, con la generale possibilità di opt-out di ricevere gli IF, con eccezione per i minori e per alcune condizioni. In questa panoramica delle direttive internazionali e delle leggi nazionali che riguardano l’applicazione di questa tecnica viene sottolineato che mancano linee comuni non solo tra i vari paesi ma anche nella stessa nazione (vedi ACMG e AJHG per opt-out da parte di genitori di minori per condizione con “childhood medical actionability”) nella comunicazione dei risultati e che vi è necessità di armonizzare quelle esistenti. Considerazione finale: con la crescente applicazione sia in ricerca che in clinica di WGS dalle domande che ora ci facciamo (“how to return, who should return and when to return”) si passerà rapidamente a “what should we not return?”.

Interessante l’ipotesi di cui si discute da qualche anno di introdurre NGS in sostituzione dell’attuale test di screening dei neonati asintomatici per condizioni immediatamente trattabili. Dice la Perspective che ogni iniziativa in questo senso non deve essere guidata dalla tecnologia ma da quello che riteniamo possa essere l’impatto sulla salute pubblica e l’interesse del bambino. Quindi Sì, ma targeted o con sequenziamento di specifici geni per evitare IF e consentire l’identificazione di varianti di alto rischio per condizioni trattabili o prevenibili, il cui trattamento deve iniziare nel periodo neonatale o nella prima infanzia (http://dx.doi.org/10.1038/ejhg.2014.289).

Medicina di precisione non a parole, nella pratica.

Genetics and neonatal diabetes: towards precision medicine. Lancet 2015;386:934. Commento di uno studio internazionale sui vantaggi, terapia, prevenzione e prognosi, dovuti ad una precoce diagnosi genetica di screening per il diabete neonatale (The effect of early, comprehensive genomic testing on clinical care in neonatal diabetes: an international cohort study. Pg. 957). Mutazione di geni codificanti glucochinasi (HNF1A e HNF4A) sono causa di diversi tipi di diabete giovanile con esordio nella maturità con penetranza e gravità variabile. Il diabete neonatale è raro (1:100.000 nati), diagnosticato entro i primi 6 mesi di vita ed è dovuto a mutazione di più di 20 geni. Come per molte malattie monogeniche è stata documentato che la diagnosi genetica consente di indirizzare la specifica terapia migliorandone il decorso come ad esempio un adeguato follow-up senza necessità di trattamento insulinico. In questo studio internazionale (79 nazioni) sono state impiegate prima la sola analisi Sanger e poi NGS mirato ai 21 geni noti del diabete ed anche l’analisi di metilazione del cromosoma 6 (6q24) di 1.020 bambini di età < 6 mesi la cui diagnosi di diabete era stata posta poco prima del reclutamento, analisi genetica offerta gratuitamente in quanto nell’ambito di un progetto di ricerca (che bello, ndr). Trovate mutazioni nell’82% dei bambini, più frequentemente in geni del canale del potassio (390 bambini). A seconda del gene si applica la specifica terapia e soprattutto si verifica la presenza di anomalie extra-pancreatiche. Nel commento si sottolinea che il NGS targeted può valere non solo per il diabete neonatale, ma anche per altre forme di diabete, se ritenute monogeniche. Ma per queste sarebbe opportuno il NGD dell’intero genoma (porta esempi).

MALATTIE NEUROLOGICHE/NEUROMUSCOLARI/NEURODEGENERATIVE/ PSICHIATRICHE

Parkin loss leads to PARIS-dependent declines in mitochondrial mass and respiration. PNAS 2015;112:11696. Mutazioni o inattivazione di Parkina sono una delle cause del Parkinson. In questo lavoro si sottolinea il ruolo di Parkina nel regolare i molti meccanismi di controllo di qualità mitocondriale e si suggerisce che il mantenimento della biogenesi mitocondriale sia critico per la sopravvivenza dei neuroni dopaminici. Vedi anche CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson’s disease: a genome-wide linkage and sequencing study. Lancet Neurology 2014;14:274 (Articoli Marzo 2015). La proteina codificata da CHCHD2 è localizzata nei mitocondri.

Expanding the prion disease repertoire. PNAS 2015;112:11748. E’ ormai accertato che i prioni infettanti si replicano mediante un malripiegamento autocatalitico di proteine normali dell’ospite (PrP^C) nella conformazione PrP^Sc causando un gruppo di encefalopatie spongiformi trasmissibili (TSE), tra cui la m. Creutzfeldt–Jakob. Ma il meccanismo prionico è causa di altre malattie. I depositi di una α-sinucleina malripiegata nei neuroni o nelle cellule gliali sono un aspetto neuropatologico comune a differenti malattie (Parkinson, demenza con corpi Lewy, Insufficienza autonomica pura e l’Atrofia multisistema -MSA). Nel lavoro sullo stesso fascicolo (Evidence for α-synuclein prions causing multiple system atrophy in humans with parkinsonism. Pg. E5308) si dimostra che l’α-sinucleina malripiegata agisce come prioni causando MSA. A differenza della MSA estratti cerebrali di pz con Parkinson non hanno comportato una trasmissibilità in vitro se iniettati in cellule o in topi ingegnerizzati nonostante il comune accumulo di α-sinucleina in ambedue le malattie neurodegenerative. Questo suggerisce che i ceppi (o varianti) di α-sinucleina nella MSA e nel Parkinson sono differenti.

Vedi anche precedenti selezioni di articoli Giugno/Agosto 2015: Propagation of prions causing synucleinopathies in cultured cells. PNAS 2015;112:E4949. α -Synuclein strains cause distinct synucleinopathies after local and systemic administration. Pg. 340. Alzheimer’s and Parkinson’s diseases: The prion concept in relation to assembled Aβ, tau, and α-synuclein. Science 2015;349:601

ALZHEIMER

Alzheimer’s fear in hormone patients. Nature 2015;525:165. News in focus sugli effetti sul SNC della terapia con ormone della crescita (GH) ottenuto da ghiandole ipofisarie di cadavere: non solo, come noto, la malattia neurodegenerativa Creutzfeldt–Jakob (CJD), ma anche alcuni aspetti neuropatologici tipici dell’Alzheimer (Evidence for human transmission of amyloid-β pathology and cerebral amyloid angiopathy. Pg. 247 e Amyloid-β pathology induced in humans. Pg 193). Prima del 1985 sono stati trattati 30.000 bambini con deficit di GH con ormone estratto da cadavere e dopo un periodo molto variabile (5-40 anni) il 6.3% di questi hanno sviluppato CJD (dopo il 1985 si usa il GH umano ricombinante). Ora sappiamo che nell’estratto di ipofisi che ha causato la m. neurodegenerativa erano presenti prioni, una proteina normalmente prodotta che diventa infettante e neurotossica quando adotta una configurazione anomala che è in grado di provocare la stessa conformazione nelle altre proteine prioniche.

La caratteristica patologica nell’Alzheimer è costituita da aggregati insolubili di proteina β-amiloide (Aβ), chiamate placche, tra i neuroni. Ma è oggetto di ricerca se persone con diffusi depositi cerebrali di Aβ svilupperanno l’Alzheimer. Ed è noto che negli animali di laboratorio si ottengono aggregati di Aβ se nel loro encefalo vengono iniettate proteine Aβ malripiegate, che sembrano comportarsi con meccanismo simile a quello dei prioni. In questo lavoro è stato studiato l’encefalo di 8 persone decedute per CJF all’età 36-51 anni trattate 30 anni prima con GH da cadavere. Oltre alle lesioni della CJD sono stati trovati considerevoli diffusi aggregati Aβ in 4 di questi e in quantità meno rilevante in 2. Da sottolineare che questi pz non avevano mutazioni dei geni associati all’Alzheimer, che tali aggregati molto raramente si trovano nelle persone di questa età e che non si trovano nell’encefalo di casi di CJD non trattati con GH estratto. Questo lavoro conferma che nelle ghiandole ipofisarie di pz con Alzheimer sono presenti depositi di Aβ e suggerisce che nelle persone trattate con GH estratto da cadavere gli aggregati sono provocati da una disseminazione di Aβ. I risultati di questo lavoro sono uno stimolo a studiare i meccanismi di formazione, la trasmissibilità e la tossicità delle proteine malripiegate nelle malattie neurodegenerative.

A proposito di propagazione transcellulare di aggregati di proteine malripiegate nelle m. neurodegenerative.

Transcellular spreading of huntingtin aggregates in the Drosophila brain. PNAS 2015;112:5427. In questo studio si è ricorsi al monitoraggio della diffusione di aggregati di huntingtina umana con espansione poliglutaminica  nell’encefalo della Drosofila, come modello della m. Huntigton. Si dimostra, ricorrendo anche a controlli con huntingtina non espansa, che gli aggregati si diffondono rapidamente con perdita di neuroni vulnerabili. E’ possibile impedire la diffusione degli aggregati e la perdita neuronale bloccando l’esocitosi o l’endocitosi sinaptica. L’impiego di farmaci modificatori potrebbe portare ad una correzione della diffusione degli aggregati proteici nelle malattie neurodegenerative.

Phospholipid dysregulation contributes to ApoE4-associated cognitive deficits in Alzheimer’s disease pathogenesis. PNAS 2015;112:11965. L’allele apoproteina E4 (ApoE4) è un importante fattore di rischio di Alzheimer sporadico: nella popolazione generale il 20% della persone è portatrice di questa variante con un 60% dei pz con Alzheimer che ne è portatore. Non chiari i meccanismi patogenetici, suggerito tra gli atri un meccanismo di ridotta clearance di β-amiloide (Aβ). In questo lavoro si mette in relazione il genotipo ApoE4, che comporta specifiche alterazioni dell’omeostasi fosfolipidica, con l’aumentata suscettibilità all’Alzheimer legata a tale genotipo. Sono stati trovati livelli ridotti di fosfoinotisolo bifosfato (PIP2) in tessuti cerebrali autoptici di pz con Alzheimer associato a ApoE4, nell’encefalo di topi ApoE4 knok-in e in neuroni primari con espressione di ApoE4, confrontati con i livelli dei controlli. I ridotti livelli di PIP2 erano dovuti ad un’aumentata espressione dell’enzima degradante PIP2 (synj1). La riduzione di espressione di synj1 in topi ApoE4 porta a valori normali i livelli di PIP2 e, ancor più importante, normalizza le capacità cognitive legate all’Alzheimer presenti in questi topi. Possibili opzioni terapeutiche per questa comune e devastante malattia dell’uomo.

AUTISMO

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A molecular tightrope. Nature 2015;526:50. Commento di un lavoro su un’altra rivista (An Autism-Linked Mutation Disables Phosphorylation Control of UBE3A. Cell 2015;162:795) sul legame esistente tra autismo (sindrome dup15q) e s. Angelman dovuto l’uno ad una duplicazione dell’allele materno di UBE3A e l’altro a una sua inattivazione mediante differenti meccanismi molecolari. Ci devono essere quindi meccanismi preposti ad uno stretto controllo di espressione di questo gene a livello neuronale durante lo sviluppo neurologico. Conosciamo alcuni meccanismi di stimolazione di UBE3A come alcuni virus che tramite la sovraespressione di UBE3A stimolano la degradazione di p53 e quindi favoriscono la sviluppo di cancro o la proteina HERC2 che si lega a UBE3A e che, quando mutata in omozigosi, riduce l’attività ligasica di UBE3A e causa deficit intellettivo-autismo (MIM #615516) con lo stesso meccanismo molecolare della s. Angelman. Ma poco sappiamo sui meccanismi inibitori di UBE3A. In questo lavoro mediante studi in vitro di cellule di pz si dimostra che PKA (protein chinasi A) inattiva UBE3A tramite fosforilazione di un suo residuo treoninico (T485) e  nelle cellule normali UBE3A passa da uno stato inattivo ad uno attivo per assicurare opportuni livelli di attività. Mutazioni di quel residuo aminoacidico impediscono la fosforilazione determinando un’attivazione  permanente di UBE3A, causa di autismo, mentre mutazioni con perdita di funzione inattivano il gene e sono causa di s. Angelman. Per verificare questa ipotesi gli AA hanno provocato una mutazione del residuo aminoacidico T485 per prevenire la fosforilazione e come effetto si è ottenuto un’iperattivazione di UBE3A. In vitro neuroni con questa mutazione mostrano una grave alterazione della formazione delle sinapsi. Recentemente poi è stato individuato mediante WES in un ampio campione pz con autismo un bambino con autismo e normale quoziente intellettivo portatore di una mutazione missenso del residuo T485, ulteriore prova della rilevante funzionale di questo meccanismo regolatorio. Un dato rilevante quindi per incominciare a capire il ruolo di questo gene e del pathway di PKA, del delicato equilibrio di attivazione per il normale neurosviluppo, di come sia possibile che modifiche di attività di UBE3A possano comportare condizioni cliniche differenti e se sia ipotizzabile il ricorso ad inibitori della fosfodiestarasi (peraltro già in commercio per altre patologie), che stimolano il pathway PKA, da usare come terapia dell’autismo. Ed altre ottime considerazioni del commento.

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From the genetic architecture to synaptic plasticity in autism spectrum disorder. Nature Reviews Neuroscience 2015;16:551. Conosciamo molti geni regolatori della plasticità sinaptica coinvolti nell’autismo (ASD), geni che codificano proteine dello scaffolding sinaptico, recettori, molecole di adesione cellulare o proteine coinvolte nel rimodellamento cromatinico, trascrizione, sintesi o degradazione proteica o nelle dinamiche dell’actina del citoscheletro. In questa Review viene presentata l’architettura genetica del ASD e il ruolo delle varianti comuni e rare in questa patologia, l’effetto delle mutazioni a vari livelli della plasticità sinaptica e il ruolo nel ASD dell’omeostasi sinaptica recentemente suggerito dalle più recenti ricerche. Viene proposto che mutazioni di questi geni possono comportare un’aumentata o una ridotta efficienza con cui la sinapsi trasferisce l’informazione (forza sinaptica) o il loro numero e quindi la connettività cerebrale. Oltre a questo effetto diretto viene discussa l’ipotesi che quando sono insufficienti i meccanismi compensatori del “genetic buffering”, cioè i network genetici  che mantengono costante la funzione e l’omeostasi sinaptica, le mutazioni causano un’atipica connettività e la comparsa dei segni della malattia. La grande variabilità fenotipica del ASD potrebbe allora dipendere dal gran numero di differenti mutazioni causative e dalla capacità del background genetico della persona di tamponare l’effetto della mutazione. Interessante la Fig. 1 con il rischio relativo di sviluppare ASD in base alla percentuale di genoma condiviso con un pz con autismo (da lezione, ndr). Come interessanti i database dei geni dell’autismo (https://gene.sfari.org/autdb/Welcome.do oppure https://gene.sfari.org/autdb/Welcome.do) che presentano i geni associati al ASD, più di 400 con mutazioni rare, de novo e altamente penetranti. In ogni modo il 10-25% dei pz con ASD ha una alterazione genetica, CVV o SNV. Poco si conosce invece dell’effetto delle varianti comuni suggerite dall’analisi con GWAS, che potrebbero essere coinvolte nel causare un insufficiente “genetic buffering”. Interessante anche l’ipotesi patogenetica: le mutazioni comportano un’anomalia di gemmazione e/o di sfoltimento delle sinapsi poco usate durante lo sviluppo cerebrale, responsabile di una anomala coordinazione e competizione tra i network neuronali e di conseguenza un’alterata integrazione delle informazioni attraverso diverse modalità sensoriali, come succede appunto nel ASD.

GENETICA UMANA/CLINICA

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Exome sequencing identifies recurrent mutations in NF1 and RASopathy genes in sun-exposed melanomas. Nature Genetics 2015;47:996. L’applicazione del NGS nei melanoma ha confermato la frequente presenza in questi tumori di mutazioni somatiche della superfamiglia RAS (BRAF, NRAS e RAC1). In questo lavoro l’analisi WES di 213 melanomi ha identificato mutazioni inattivanti di NF1 con l’effetto di attivazione RAS. Quindi la perdita biallelica di questo oncosoppressore è un’anomalia genetica frequente nel melanoma che se è associata a mutazioni di altri geni delle RASopatie potenzia la formazione di melanomi. Da qui l’interessante possibilità che i melanomi da mutazione NF1 richiedano ulteriori alterazioni per una forte attivazione del pathway MAPK. In questo senso potrebbe essere interpretato il fenotipo Noonan letale o molto grave per mutazioni concomitanti NF1 e PTPN11 e il caso pubblicato di mutazione NF1 e PTPN11 con glioma bilaterale del nervo ottico mentre altri membri della famiglia con mutazione NF1 avevano una forma lieve di NF1 (macchie caffè-latte).

Come per il retinoblastoma con il tumore polmonare a piccole cellule, la mutazione costituzionale di NF1 determina il fenotipo classico e mutazioni somatiche successive accompagnate da altre mutazioni sono causa di una varietà di forme di cancro (tra cui il melanoma, ndr)(molto interessante, il che vuol dire che in caso di NF1 o Noonan molto grave non ci si deve accontentare della mutazione del gene atteso ma applicare con NGS il pannello RAS).

A genetic cause of Alzheimer disease: mechanistic insights from Down syndrome. Nature Reviews Neuroscience 2015;16:564. Persone con sindrome Down sono a rischio di sviluppare l’Alzheimer precoce (AD-DS)(5-10% per pz di età 40-49 anni e >30% per età 50-59 anni), attribuito, almeno in parte, al fatto che il gene codificante la proteina precursore dell’amiloide (APP) è sul cromosoma 21. Ma altri geni del cromosoma 21 potrebbero contribuire a causare tale patologia neurologica. In questo Opinion article si vuole presentare una panoramica degli aspetti clinici e patologici di AD-DS con un confronto con altre forme di Alzheimer, in particolare quelle indotte da duplicazione di APP (Dup-APP)(piccola CNV familiare con Alzheimer e cerebropatia cerebrale amiloide, con dimensioni molto variabili della dup nei 20 pz pubblicati e differenti i geni coinvolti)(Fig. 2). Capire perché nella Trisomia 21 vi sia rischio significativo di Alzheimer potrebbe aiutarci ad identificare i meccanismi (geni e pathway) della demenza nella popolazione generale. Viene confrontata la clinica e la neuropatologia dei soggetti AD-DS e Dup-APP). Nella AD-DS l’età di insorgenza è più avanzata e sono minori i rischi di emorragia intracerebrale, che invece è frequente (20-50% dei casi) nella Dup-APP. L’ipotesi formulata è di un effetto protettivo di un gene (geni) triplicato nel cromosoma 21. Le anomalie neuropatologiche, con la riserva dei pochi dati disponibili per Dup-APP, sembrano simili nelle due condizioni.

Vengono presentati (Fig. 3) i meccanismi ed i geni ritenuti importanti per lo sviluppo della demenza in pz AD-DS. Da chiarire comunque con ulteriori studi il motivo del ritardo nei casi AD-DS, rispetto ai casi Dup-APP, di comparsa della demenza, di come si producono le anomalie del neurosviluppo e l’identità dei geni con locus sul cromosoma 21 che svolgono un certo effetto protettivo.

Gli AA, pur consci che possono esserci problemi etici (consenso informato) nello studiare ed eventualmente trattare le persone con DS per la prevenzione o cura dell’Alzheimer, sottolineano che la Trisomia 21 potrebbe aiutarci a capire i processi della neurodegenerazione ed eventualmente insegnarci strategie terapeutiche che possono beneficiare chi è a rischio di Alzheimer  (Trisomia 21 come esperimento naturale? Ndr).

Na_v1.9: a sodium channel linked to human pain. Nature Reviews Neuroscience 2015;16:511. Il canale del sodio voltaggio dipendente Na_v1.9, codificato dal gene SCN11A, è espresso preferenzialmente nei nocicettori e nei modelli murini svolge un ruolo importante nel dolore infiammatorio e neuropatico. Da qui l’idea di una terapia del dolore che agisca selettivamente su Na_v1.9 senza provocare effetti sfavorevoli sul SNC, come sedazione e confusione. In questo aggiornamento sono riassunti gli studi funzionali di Na_v1.9 che hanno consentito di far luce sulle peculiari caratteristiche di questo canale e sul suo contributo alla risposta dei neuroni sensori in condizioni normali e patologiche. In base a studi nell’uomo di malattie genetiche con dolore da mutazione di SCN11A (Dolore episodico familiare  SCN11A‑correlato, Neuropatia periferica dolorosa e Insensibilità al dolore con automutilazioni) si conclude che Na_v1.9 è importante nel regolare l’eccitabilità dei neuroni sensori e nel segnale del dolore. Questo canale costituisce un buon potenziale bersaglio terapeutico del dolore.

Vedi anche ottimo commento e articolo (selezione Novembre 2013)( No pain, more gain. Nature Genetics 2013;45:1271 e A de novo gain-of-function mutation in SCN11A causes loss of pain perception. Pg. 1399).

Mitochondrial dysfunction and seizures: the neuronal energy crisis. Lancet Neurology 2015;14:956. L’ampio ruolo dei mitocondri nelle funzioni metaboliche e nella sintesi dei neurotrasmettitori, dell’omeostasi del calcio, nella segnalazione redox, nella produzione di ossigeno reattivo e nella morte neuronale spiega perché la disfunzione mitocondriale sia un’importante causa di epilessia. Sono noti infatti 165 geni coinvolti nella funzione mitocondriale (geni nucleari e geni mitocondriali) e causa di tale patologia. In questa review vengono riassunte le conoscenze sulle varie forme di epilessia genetica dimostrando che tutte le disfunzioni mitocondriali possono produrre epilessia. Vengono anche prese in considerazione le alterazioni secondarie di funzione mitocondriale nell’epilessia acquisita e discussi i potenziali meccanismi che legano la disfunzione mitocondriale all’epilessia (bella la Fig. 3 con i possibili meccanismi patogenetici delle cause genetiche,  geni mitocondriali e geni nucleari, ed acquisite). Si sottolineano anche le prospettive terapeutiche delle epilessie legate a disfunzione mitocondriale e, importante, e la necessità di evitare per gli effetti collaterali che comportano in queste epilessie mitocondriali i farmaci che interferiscono con la funzione mitocondriale come la gentamicina e le tetracicline, agenti antivirali, composti che interferiscono con la biosintesi del coenzima Q₁₀, come gli inibitori della  β-HMGCoA reduttasi e l’acido valproico, per i noti effetti sul fegato, nella s. Alpers-Huttenlocher, (sindrome da deplezione mitocondriale 4A MIM #203700) con encefalopatia epilettica ad insorgenza precoce spesso con insufficienza epatica.

The dynamics of mitochondrial DNA heteroplasmy: implications for human health and disease. Nature Reviews Genetics 2015;16:530. Varianti genetiche comuni del mtDNA aumentano il rischio di gravi malattie tra cui anche quelle neurodegenerative. In questa Review si spiega come si producano tali varianti e come si diffondano da cellula a cellula e accumularsi negli organi causando le malattie comuni legate all’età.

Plasma DNA tissue mapping by genome-wide methylation sequencing for noninvasive prenatal, cancer, and transplantation assessments. PNAS 2015;112:E5503. Il plasma è costituito da proteine rilasciate da vari tessuti. Queste proteine sono identificabili ed è possibile conoscerne la relativa proporzione ricorrendo ad una tecnica che tiene conto della metilazione del DNA caratteristica do ogni tessuto.

Tale tecnica è stata applicata in gravide, in pz con cancro e in chi ha ricevuto un trapianto ed ha consentito di identificare il tessuto di provenienza di anomalie genomiche presenti nel DNA plasmatico. In particolare in 5 gravide con feto con trisomia 21 è stato osservato un incremento del contributo placentare di marcatori del cromosoma 21 e non del contributo di altri cromosomi. Tecnica applicabile in ricerca e in clinica e in vari campi, dalla diagnosi prenatale, all’oncologia e nel monitoraggio dei trapianti.

Twenty-five years of big biology. Nature 2015;526:29. La storia e la celebrazione di Human Genome Project, con le foto dei pionieri e attuali.

Mendel, Mechanism, Models, Marketing, and More. Cell 2015;163:9. Ricorre il 150° anniversario della presentazione degli studi sull’ibridazione delle piante da parte di Mendel alla Brunn Natural History Society. La storia di Mendel e di come è stata accolta la sua geniale osservazione e deduzione, avvenuta prima della scoperta della meiosi e di altri aspetti allora del tutto sconosciuti, come gli elementi trasponibili. Immaginando di portarla ai nostri tempi se Mendel avesse mandato il suo lavoro ad una rivista ad alto impatto non sarebbe stata accettato perché descrittivo, prematuro e senza aver approfondito i meccanismi alla base delle sue osservazioni. Solo che, dice l’A., tutta la scienza è descrittiva, varia solo del livello e della grandezza dei dettagli.

Experts back genome editing in human embryo research. BMJ 2015;351:h4874. Un gruppo internazionale di ricercatori, bioeticisti e di esperti di salute pubblica si sono riuniti (Settembre 2015) per produrre un documento sul genome editing in epoca embrionale precoce nella specie umana: i ricercatori possono manipolare il genoma in embrioni o nelle cellule germinali solo per capire meglio i processi biologici dello sviluppo, ma non per scopi clinici o riproduttivi.

Hinxton Group. Statement on genome editing technologies and human germline genetic Modification (www.hinxtongroup.org/Hinxton2015_Statement.pdf).

Special Section Science:

Hunting mutations, targeting disease. Science 2015;349:1471. Introduzione generale sulle nuove tecniche genetiche, che termina con una frase molto condivisibile: “While some mutations are easier to target than others, which can cause frustration at the pace of (quando si vuole) translating genetic information into medical help, enormous progress has arguably been made in the decade since the first human genome was decoded—and there’s the promise of even more clinical applications in the future”.

Can 23andMe have it all? Pg. 1472. La compagnia che vende ai consumatori test genetici ha ora una banca di DNA di oltre un milione di persone ed è orientata a cercare farmaci per la terapia delle malattie genetiche.

Who has your DNA—or wants it. Pg. 1475. Science ha fatto un elenco di 17 biobanche che hanno o programmano di avere dati genomici di più di 75.000 persone. I dati vanno dai SNP ad esomi e all’intero genoma. Citate biobanche USA, Inglesi, una cinese ed una dell’Arabia Saudita, nessuna italiana.

Reviews:

The origins, determinants, and consequences of human mutations. Pg. 1478. Nuove conoscenze del tasso, dello spettro e delle cause di mutazioni genomiche e come queste ci aiutino nella comprensione delle malattie mendeliane e complesse.

Somatic mutation in cancer and normal cells. Pg. 1483.

Genetics and genomics of psychiatric disease p. 1489. Nonostante i considerevoli risultati ottenuti con gli studi genomici di larga scala nella comprensione dei fattori che contribuiscono a causare le principali malattie psichiatriche (da varianti comuni con un relativo piccolo contributo a varianti rare con maggior contributo) vi sono ancora alcuni ostacoli nella loro individuazione, difficoltà dovute alla eterogenicità e alla loro complessità genetica (poligenicità) di queste patologie e alle difficoltà di integrare i vari livelli (molecolare, cellulare, dei circuiti neuronali) di azione.

Mutations causing mitochondrial disease: What is new and what challenges remain? p. 1494. Anche per le malattie mitocondriali, da mutazioni di geni dei mitocondri e geni nucleari, si sono ottenuti insperati risultati nella diagnosi e nella prevenzione. Ma la terapia di queste malattie è ancora lontana. In questa Review vengono presentati i progressi fatti e le sfide che ci attendono.

Serie di articoli sulle varianti genomiche:

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Can the impact of human genetic variations be predicted? PNAS 2015;112:11426. Nel genoma umano di ciascuno di noi vi sono circa 20.000 varianti di singolo nucleotide di geni codificanti proteine in genere in eterozigosi. Quando queste sono presenti in >1% in una certa popolazione si dicono comuni, le altre rare e alcune addirittura “private”. In ogni persona almeno due SNV possono essere causa di una malattia monogenica. Si ricorre allora a sistemi bioinformatici che consentano di ridurre drasticamente il numero di varianti per arrivare a una priorizzazione (termine italiano usato da quasi di due secoli, Accademia Crusca) delle varianti per arrivare a varianti candidate nell’esoma di pz o per ricerca. Si è così arrivati alla visione utopica (o addirittura distopica, che è l’estremo negativo) di una medicina genetica che si basa solo sul laboratorio per trarre conclusioni dal sequenziamento genomico. Idealmente i metodi di filtraggio usati dovrebbero avere un basso tasso di risultati falsi positivi, filtrare il maggior numero di varianti irrilevanti (un pagliaio il più ridotto possibile) e un basso tasso di falsi negativi (l’ago non deve essere rimosso dal pagliaio). Nel lavoro pubblicato sullo stesso fascicolo (Comparison of predicted and actual consequences of missense mutations. Pg. E5189) si dimostra sperimentalmente che i software usati normalmente comportano un basso tasso di falsi negativi ma un alto tasso di falsi positivi. In topi esposti a un mutageno (ENU) è stata posta attenzione a 30 missenso di 33 geni dell’immunità e si è osservato che solo il 20% delle variante classificate come patogene con i vari sistemi (SIFT, Poly-Phen-2, CADD) avevano in vivo il fenotipo “nullo”  e che nessuna di quelle stimate benigne aveva alcun fenotipo. Quindi risultati differenti  tra metodi in silico (molti falsi positivi) e in modelli animali in vivo. Effetto di ipo- o iper-mofismo delle varianti che non causano il fenotipo dell’allele nullo? Sembra di no, perché è stato studiato in vitro l’impatto biochimico di 2.314 missenso del gene TP53 umano (le cui mutazioni somatiche sono comuni nel cancro): in solo il 4% delle varianti risultate in silico benigne sono risultate in vitro patogene, mentre ben il 40% delle varianti patogene in silico come patogene avevano uno scarso o nullo impatto biochimico in vitro, quindi ancora un eccesso di falsi positivi con la predizione da software. Da non sottovalutare però che il metodo in silico comporta almeno pochi falsi negativi, perché “the worst-case scenario is to miss the good mutation”. E per le mutazioni non sinonime e non missenso? Non sempre per queste c’è effetto deleterio della mutazione. Nel commento vengono fatti numerosi esempi del perché e le metodologie da adottare, non ultima quella della genetica classica. Alla fine del commento si conclude che questo studio ci ricorda che sarà necessario validare sperimentalmente con studi funzionali tutte le predizioni computazionali di patogenicità. Soprattutto nel caso di nuova mutazione candidata ad essere la causa di un fenotipo anomalo o quando si trova una mutazione causa di malattia in un pz con fenotipo diverso da quello noto, ricorrendo in futuro alla tecnologia iPSCs and CRISPR/Cas9.

The end of the start for population sequencing. Nature 2015;526:52. Sottotitolo: In the final phase of a seven-year project, the genomes of 2,504 people across five continental regions have been sequenced. The result is a compendium of in-depth data on variation in human populations.

A global reference for human genetic variation. Nature 2015;526:68. Report del The 1000 Genomes Project Consortium: analizzato il genoma di 2.500 persone di 26 differenti popolazioni con WGS a bassa copertura, WES ad alta copertura e microarray. Viene presentata la distribuzione delle varianti trovate e vengono discusse le implicazioni relative alle malattie complesse.

An integrated map of structural variation in 2,504 human genomes. Nature 2015;526:75. Catalogo utile per futuri studi demografici delle varianti strutturali, del loro impatto funzionale e della loro associazione a malattie.

Global diversity, population stratification, and selection of human copy-number variation. Science 2015:349:1191. Le varianti del numero di copie genomiche possono essere diverse da popolazione a popolazione ed essere causa di malattia. In questo studio veramente multicentrico (nessuno italiano, ndr) sono state esaminate le CNV di 236 genomi di 125 diverse popolazioni. Si è visto che le delezioni erano maggiormente sotto selezione mentre le duplicazioni, meno soggette alla pressione selettiva rispetto alle delezioni, interessavano più frequentemente geni indicando che erano sedi a maggior selezione adattativa ed erano maggiormente popolazione specifiche.

Strength in small numbers. Science 2015;349:1282. Perspective che commenta un lavoro sullo stesso fascicolo (Greenlandic Inuit show genetic signatures of diet and climate adaptation. Pg. 1343) che applicando uno studio di associazione GWAS in una piccola popolazione indigena è stato possibile chiarire le varianti genetiche che contribuiscono alla statura e al peso della persona e come gli uomini moderni si sono adattati a diversi climi e diete. Lo studio è stato condotto in circa 4.500 inuit che vivono da migliaia di anni nell’Artico (uno dei due gruppi principali degli Eschimesi, wiki) e che sono esposti al freddo per una buona parte dell’anno e si cibano di alimenti ricchi di grasso di animali marini. Sono state individuate regioni genomiche che contengono geni che codificano le desaturasi degli acidi grassi (FADS), importanti modulatori della composizione degli acidi grassi, e geni che hanno un ruolo nella distribuzione dei grassi e nello sviluppo del muscolo e del cuore. In questa coorte alcune varianti vicine ai loci FADS sono risultate associate a piccole dimensioni corporee e statura più bassa. In una coorte di europei (170.000) due di queste varianti sono risultate solo lievemente associate a una riduzione di statura, probabilmente perché rare in questa popolazione. Nel corso dell’evoluzione l’adattamento ad ambienti molto diversi può determinare la comparsa di fenotipi ai due estremi della distribuzione di quel carattere che possono essere dovuti a pochi geni con considerevole effetto. Condizione ideale per studi di associazione di piccoli campioni di soggetti. Analoga metodologia che è stata adottata, sempre per la statura, in Africa centrale come adattamento all’ambiente tropicale, o l’adattamento alle alte stature in America del sud, in Tibet e in Etiopia (vedi bella figura del commento). Questi studi sono complementari e di aiuto interpretativo degli studi di associazione nelle aree urbane popolazioni. Ma non sempre attuabili per la resistenza delle popolazioni isolate, per cultura e perché temono uno sfruttamento commerciale. E’ auspicabile un dialogo tra popolazioni indigene e ricercatori per trovare vantaggi per tutti.

The UK10K project identifies rare variants in health and disease. Nature 2015;526:82. Report dei primi risultati del UK10K Consortium applicando WGS a bassa copertura e WES ad alta copertura su 10.000 persone della popolazione inglese e pazienti. Sono stati identificati nuovi alleli associate ai livelli di trigliceridi (APOB), adiponectina (ADIPOQ) e colesterolo a bassa densità (LDLR e RGAG1).

A tree of the human brain. Science 2015;349:37.Commento di un articolo (Somatic mutation in single human neurons tracks developmental and transcriptional history. Pg. 94). Come noto i neuroni sopravvivono allo stato postmitotico per decine di anni e il loro genoma è soggetto a danni. In questo studio di varianti SNV neuronali nel cervello umano si dimostra che a differenza delle cellule germinali e del cancro, dovute spesso a errori di replicazione di DNA, le mutazioni neuronali riflettono un danno nel corso della trascrizione attiva. Queste mutazioni somatiche del singolo neurone costituiscono quindi una traccia delle mutazioni avvenute e dello sviluppo dell’encefalo.

MODELLI ANIMALI E NUOVE TERAPIE

Disease-proportional proteasomal degradation of missense dystrophins. PNAS 2015;112:12414. Circa il 10% dei pz con distrofinopatia (Duchenne/Becker) ha una mutazione nonsenso e tutti sono candidati per la terapia con farmaci che promuovono il superamento in fase di traduzione (read-through) delle mutazione nonsenso con codone di stop. Il 7% di pz ha una piccola inserzione o delezione (indel) che causano uno scivolamento di lettura e sono curabili con strategie di skipping esonico (Rectifying RNA splicing errors in hereditary neurodegenerative disease. PNAS 2015;112:2637)(articoli Marzo 2015). I portatori di una missenso (1% dei pz con DMD/MMD) rappresentano una sotto popolazione orfana di terapie. In questo lavoro si dimostra che in vitro è possibile prevenire la degradazione della distrofina mutata con piccole molecole che agiscono sul sistema di degradazione cellulare.

Bacteria yield new gene cutter. Nature 2015;526:17. La tecnica di editing genico CRISPR/Cas9 ha rivoluzionato la ricerca ed ha reso possibile la sua applicazione in vari campi e specie dai batteri all’uomo, inclusi gli embrioni umani, e ha prospettive di diventare per la sua praticità ed economicità la tecnica della nuova terapia genica. Ora (25 Settembre 2015) è stato annunciato da uno dei suoi inventori la scoperta di una proteina che renderebbe più facile e più conveniente ancora la sua applicazione evitando alcune delle sue limitazioni attuali.

Knocking down disease: a progress report on siRNA therapeutics. Nature Reviews Genetics 2015;16:543. L’interferenza dell’RNA con siRNA silenzia il gene mutato tramite KO dell’RNA bersaglio ma può non reprimere completamente l’espressione del gene mutato, può essere inefficace quando si richiede la sua completa repressione, ha poca specificità e infine può avere effetti indesiderati (Therapeutic genome editing: prospects and challenges. Nature Medicine 2015;21:121)(Articoli interesse Febbraio 2015).

In questa Review vengono presentati i risultati delle recenti sperimentazioni cliniche con siRNA che mostrano un efficiente e durevole knockdown genico a livello epatico con esiti clinici promettenti e poca tossicità. E vengono presentate le prospettive per un’azione positiva per l’interferenza RNA in altri organi bersaglio. In Tab. 1 sono presentate 8 sperimentazioni in varie fasi, per le malattie genetiche l’ipercolesterolemia, emofilia A e B e altre malattie della coagulazione (tutte in fase I).

CARATTERI-MALATTIE COMPLESSE/STUDI ASSOCIAZIONE

Whole-genome sequencing identifies EN1 as a determinant of bone density and fracture. Nature 2015;526:112. Non nota l’entità del contributo di varianti rare (MAF 1-5%) o molto rare (≤ 1%) per i caratteri e per le malattie complesse nella popolazione generale. Il progetto UK10K, con i risultati ottenuti dal WGS, consente di affrontare l’argomento nella popolazione di discendenza europea. L’osteoporosi è una comune malattie scheletrica che predispone a fratture. La densità minerale ossea (BMD) ha un’alta ereditabilità (circa 85%), sono numerosi geni associati ai valori di BMD, individuati con GWAS, ma tutti insieme spiegano solo il 5% della varianza genetica di questo carattere. Ma va sottolineato che GWAS non è in grado di determinare il ruolo delle variante rare o molto rare. In questo studio sono state identificate con WGS nuove varianti genetiche non codificanti che hanno un importante effetto sul BMD e sulle fratture scheletriche in questa popolazione. E’ stata individuate una variante non codificante vicina al locus del gene EN1 (engrailed homeobox-1)(che codifica una proteina importante per lo sviluppo della segmentazione, richiesta per la formazione dei compartimenti posteriori OMIM *131290), con un effetto 4 volte maggiore rispetto a quanto già riportato per il BMD della colonna lombare, e che è anche associata ad una diminuzione del rischio di fratture. Nel modello di topo con perdita condizionale di En1 si osserva una riduzione della massa scheletrica, probabilmente da aumentato turnover osseo. E’ stata anche identificata un’altra variante genetica non codificante con considerevoli effetti sul BMD vicina al gene WNT16, (gene della famiglia WNT che codifica molecole di segnale implicate nella oncogenesi e in numerosi processi di sviluppo tra cui la regolazione del destino e differenziazione cellulare durante l’embriogenesi, OMIM *606267). In conclusione le varianti di bassa frequenza hanno un ruolo importante sulla massa ossea e sulle fratture scheletriche. Un suggerimento per proseguire con WGS nella popolazione generale per migliorare le nostre conoscenze sull’architettura genetica dei caratteri e delle malattie complesse.

Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations. Nature Genetics 2015;47:980. La colite ulcerosa e la m. Crohn sono le principali malattie infiammatorie intestinali (IBD). Il lavoro è il primo studio di associazione di confronto tra persone di diversa etnia (trans ancestrale) con dati GWAS o Immunochip di un’ampia coorte di persone di origine europea e di Immunochip di persone di discendenza sud est asiatica, indiana o iraniana.

Individuati 38 nuovi loci con direzione e grandezza simile di associazione tra gli europei e i non europei. Ma tra le diverse popolazioni è stata osservata eterogeneità genetica per numerosi loci noti per le differenze di frequenza allelica (NOD2) o per forza di associazione (TNFSF15 e ATG16L1) o per ambedue (IL23R e IRGM). Utile quindi in questi studi il confronto tra etnie diverse che ci fanno individuare, per questa e per altre patologie complesse, l’architettura genetica nelle differenti popolazioni.

FARMACOGENETICA

A coding variant in RARG confers susceptibility to anthracycline-induced cardiotoxicity in childhood cancer. Nature Genetics 2015;47:1079. I farmaci del gruppo delle antracicline (tra cui la doxorubicina e la daunorubicina) sono i più comuni antitumorali,  (50% del cancro infantile), ma hanno frequentemente degli effetti tossici, con disfunzione cardiaca asintomatica nel 57% dei casi e insufficienza cardiaca congestizia nel 16%.  Sono noti alcuni possibili loci associati a tali effetti, ma mancano adeguati studi clinici e funzionali che possano favorirne l’uso nella pratica clinica. In questo studio di due diverse popolazioni di pz trattati (una europea e una non europea) si è identificata una forte associazione della cardiotossicità con una variante non sinonima del gene RARG (recettore ϫ dell’ac. retinoico) che ne altera la funzione causando una derepressione (inibizione della proteina repressore) della Topoisomerasi IIβ (TOP2B). Pz con tale variante hanno un significativo (5 volte) rischio di sviluppare cardiotossicità. Questo fornisce informazioni sulla fisiopatologia di questo grave effetto indesiderato e indica un possibile test farmacogenetico per le antracicline.

Spigolature Genetica Umana/Clinica Settembre 2015. R. Tenconi

Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale del mese di Settembre 2015 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.

DA NON PERDERE

A Combination Therapy for Cystic Fibrosis. Cell 2015;163:17. Bench to Bedside. La storia della terapia molecolare della FC da quando nel 1989 è stato clonato il gene. Nel 2015 è stata approvato dalla FDA Orkambi, farmaco formato dall’associazione di due prodotti (Lumacaftor/Ivacaftor) per curare pz con la più comune mutazione della FC, ∆F508. Il farmaco combina un correttore chimico, che favorisce il ripiegamento della proteina, con un potenziatore che raddoppia l’attività del canale. Dei 28.000 pz in USA solo il 5% trae beneficio dal Ivacaftor mentre tale proporzione sale al 50% ricorrendo a Orkambi.

Genetics affect lung disease and smoking behaviour, study finds. BMJ 2015;351:h5150. Uno studio della UK Biobank Lung Exome Variant Evaluation (UK BiLEVE) ha analizzato i dati di 500.000 volontari di età 40-69 anni nel periodo 2006 al 2010 per un’analisi a lungo termine dello stato di salute e per valutare i fattori genetici della dipendenza dal fumo e della malattia polmonare cronica ostruttiva (COPD) mediante un’analisi GWAS. I risultati sono stati presentati al meeting della European Respiratory Society e ora pubblicati (Wain LV et al. Novel insights into the genetics of smoking behaviour, lung function and chronic obstructive pulmonary disease in UK Biobank. Lancet Respir Med 2015; online 28 Sep e Brusselle GG, Bracke KR. Elucidating COPD pathogenesis by large scale genetic analyses. Lancet Respir Med 2015; online 28 Sep)(Artigas MS, Wain LV. Sixteen new lung function signals identified through 1000 Genomes Project reference panel imputation). Sono state individuate nuove varianti e loci (e confermati quelli già noti) associati alla condizione di essere un forte fumatore ed altre nuove varianti (e confermati quelli già noti) e loci associati alla COPD. Una variante associata ai valori estremi di FEV1 (volume espiratorio massimo nel primo secondo) è costituita dal numero di copie di una regione di 150 kb che contiene il 5’di KANSL1, gene importante per la regolazione epigenetica e la cui delezione causa la sindrome da microdelezione 17q21.31. Dall’analisi risulta che l’architettura genetica predisponente la patologia ostruttiva polmonare è indipendente dal fumo e da altre malattie respiratorie (asma).

Questi risultati aiutano a spiegare perché alcuni abbiano una buona funzionalità polmonare nonostante siano dei forti fumatori e perché alcuni sviluppino la pneumopatia ostruttiva cronica senza avere mai fumato. E anche perché alcuni siano dei forti fumatori con molta difficoltà a smettere.

PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri, Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, Patologi ecc.).

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Lysosomal Acid Lipase Deficiency — A New Therapy for a Genetic Lipid Disease. NEJM 2015;373:1071. Delle oltre 50 malattie lisosomiali, caratterizzate da accumulo nei lisosomi di un substrato, solo per 7 è commercialmente disponibile una terapia sostitutiva con l’enzima carente. L’enzima ricombinante entra nei lisosomi dove idrolizza il suo substrato. Il difetto di lipasi acida lisosomiale (MIM #278000) da mutazione del gene LIPA, che codifica la lipasi acida lisosomiale, è una malattia del metabolismo lipidico con compromissione soprattutto epatica, con accumulo lisosomiale in questo organo, epatomegalia, insufficienza e fibrosi epatica con progressione nella cirrosi; vi è anche una dislipidemia con aumento di colesterolo LDL e bassi livelli di colesterolo HDL. Per la terapia le statine non funzionano, mentre per l’inibitore di assorbimento intestinale del colesterolo, Ezetimibe, che nel modello murino di questa malattia sembra funzionare, c’è scarsa esperienza nel trattamento di questa malattia. Il trapianto di fegato è una terapia già sperimentata nelle forme con insufficienza epatica nello stadio terminale.

Era quindi naturale verificare l’effetto in questa malattia dell’enzima ricombinante, anche perché nel topo KO del gene con la malattia in fase avanzata tale enzima ha portato ad una riduzione dell’accumulo lipidico nel fegato ed un miglioramento della dislipidemia. Una sperimentazione iniziale (prova-di-concetto) nell’uomo adulto con tale ricombinante (sebelipasi alfa) aveva già dimostrato una riduzione delle aminotransferasi con correzione della dislipidemia, correzione persistita per 1 anno in trattamento continuativo. Nel lavoro collaborativo (anche due AA italiani) sullo stesso fascicolo (A Phase 3 Trial of Sebelipase Alfa in Lysosomal Acid Lipase Deficiency. Pg. 1010) è stata condotta una sperimentazione clinica (randomizzata, controllata in fase 3) con sebelipasi alfa in 66 pz, adulti e bambini di cui molti con fibrosi epatica avanzata. Gli effetti clinici (riduzione delle dimensioni epatiche, correzione della dislipidemia) sono stati significativi, anche se occorrerà il reclutamento di più pz per considerarla una terapia proponibile per questa malattia. Sembra che un’ulteriore complicazione di questa malattia sia la cardiovascolare aterosclerotica, patologia che nel modello animale è risultata correggibile ricorrendo a questo enzima ricombinante. Potrebbe quindi esserci nell’uomo lo stesso effetto positivo. Conclusione: si tratta di una malattia sicuramente sotto diagnosticata, ma che sembra ora trattabile. Il suggerimento per i pediatri e gli internisti è di pensare a questa patologia in pz con ipercolesterolemia con familiarità negativa, soprattutto se accompagnata da bassi livelli di colesterolo HDL, aumentate le aminotransferasi, o steatosi epatica e, deve comunque essere sempre sospettata in ogni pz con cirrosi micronodulari alla biopsia epatica (prendete nota, è curabile! ndr).

Eculizumab in Pregnant Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. NEJM 2015;373:1032. L’emoglobinuria parossistica notturna (PNH)(MIM #300818)(PNH) è una rara (<10.000 persone in USA e Europa) malattia da espansione clonale di cellule staminali ematopoietiche che hanno acquisito una mutazione somatica del gene codificante la proteina PIGA, necessaria per la biosintesi del fosfatidilinositolo, un fosfolipide che lega proteine diverse alla membrana cellulare. La sua carenza causa un difetto delle proteine regolatrici del complemento CD55 e CD59 e clinicamente emolisi intravascolare, principale manifestazione clinica della PNH, accompagnata spesso da trombosi che è causa di morbilità e mortalità.

La terapia con anticorpi monoclonali umanizzati anti C5 (Eculizumab) migliora la qualità di vita e la sopravvivenza dei pz. Non ci sono dato sul suo uso in gravidanza. Tramite l’invio di un questionario sono state raccolte informazioni su 75 gravidanze di donne con PNH in terapia con questo farmaco: alta sopravvivenza fetale e rare complicazioni materne.

Hypertension and placental diseases are most common causes of stillbirth in obese women, study finds. BMJ 2015;351:h4658. Commento di una ricerca (Bodnar LM, Parks WT, Perkins K, et al. Maternal prepregnancy obesity and cause-specific stillbirth. Am J Clin Nutr 26 Aug 2015) in cui si dimostra che il noto fattore di rischio di natimortalità costituito dall’eccesso ponderale materno in epoca antecedente la gravidanza ha come causa una malattia placentare, l’ipertensione, anomalie fetali e anomalie del cordone ombelicale.

DOCK8 primary immunodeficiency syndrome. Lancet 2015;386:982. Caso clinico. Bambino di 3 anni allergico all’uovo e al latte vaccino, portato in Dermatologia perché da 1 mese ha un importante patologia cutanea da mollusco contagioso. Le “cremine” non hanno fanno nulla. Invece di continuare sono stati fatti esami da cui è risultata linfopenia con anomalia dei T linfociti (CD4, CF3, CD8), IgE notevolmente aumentate (2.567 kIU/L, vn <0.35) con basse IgM ed eosinofilia periferica, cellule B della memoria switched  <1% (vn >3%). Negativa la ricerca anti-pneumococco nonostante avesse fatto la vaccinazione. Clinicamente lesioni tipiche del m. contagioso al tronco, perineo, orecchie e palpebre (foto impressionante), lesioni non migliorate nonostante la terapia con Cidofovir (antivirale a largo spettro). L’obiettività e lo screening immunologico hanno suggerito la diagnosi di sindrome con immundeficienza DOCK8, confermata dal sequenziamento con Sanger che ha identificato un composto eterozigote del gene. Mutazioni di questo gene sono responsabili nel mx parte dei casi alla s. iper-IgE, malattia autosomica recessiva clinicamente caratterizzata da suscettibilità a infezioni virali, batteriche e fungine e a atopie come dermatite ed allergie alimentari. I pz hanno in genere infezioni batteriche (stafilococco) e virali (herpes, papillomavirus) con coinvolgimento respiratorio e gastrointestinale e rischio di carcinoma a cellule squamose. Un segno abbastanza caratteristico sono le lesioni cutanee così estese da m. contagioso. Terapia: profilassi antibiotica, antifungina e antivirale. Ma per il rischio di morbilità e mortalità  risolutivo è il trapianto di midollo osseo, come è stato fatto con successo in questo caso.

Cobalamin C deficiency-associated thrombotic microangiopathy: uncommon or unrecognised? Lancet 2015;386:1012. Commento di un Case Report sullo stesso fascicolo (Adult-onset renal thrombotic microangiopathy and pulmonary arterial hypertension in cobalamin C deficiency. Pg. 1011) che ci pone la questione espressa nel titolo se dobbiamo considerare il difetto di Cobalamina C raro o sottodiagnosticato in quanto poco conosciuto. Sentite la storia: ragazzo di 18 anni con dispnea da 2 gg e da 1 mese edema agli arti inf. Sin alla prima infanzia ha deficit di linguaggio attribuito al trauma della morte di un fratello. Gli esami al ricovero mostrano anemia emolitica, modesta trombocitopenia e sindrome nefrosica con ematuria. All’ecocardio aumentata pressione sistolica polmonare con ipertrofia ventricolare sn. Per il progredire dell’insufficienza renale ricoverato in terapia intensiva dove è stato messo in terapia cortisonica, plasmaferesi ed emodialisi per l’aggravarsi della glomerulonefrite. Alla biopsia renale microangiopatia trombotica (TMA). Formulata l’ipotesi di una sindrome uremico-emolitica mediata dal complemento. Il fratello era morto alla stessa età del pz per trombosi venosa con miocardiopatia ipertrofica con una malattia renale terminale, ma senza deficit cognitivo; all’autopsia riscontrata emangiomatosi capillare polmonare e lesioni renali simili a quelle del fratello. Allora non era stata tratta alcuna conclusione diagnostica. Pensando a un deficit di Cobalamina C nel ragazzo di 18 anni sono stati fatti accertamenti i e trovati alti livelli di omocisteina ed ac. metilmalonico. Trovate mutazioni come composto eterozigote del gene MMZCHC. Il ragazzo è stato trattato con successo con idrossicobalamina, ac. folinico e betaina assistendo ad alla regressione della sintomatologia e al recupero della funzione renale.“Think about cobalamin C-thrombotic Microangiopathy”.

Brain stimulation in children spurs hope — and concern. Nature 2015;525:436. Negli ultimi 10 anni si è fatta strada l’idea di usare correnti magnetiche o elettriche per attivare i circuiti cerebrali e favorire i contatti tra neuroni per trattare malattie psichiatriche, disturbi comportamentali o per stimolare l’apprendimento. Sono stati sinora trattati almeno 10.000 adulti e sembra che il sistema funzioni. La FDA ha già approvato la stimolazione magnetica transcranica per l’emicrania e la depressione degli adulti. Si pone ora il quesito se queste tecnologie possano avere effetto anche nei bambini, in cui potrebbe essere usata la stimolazione transcranica a corrente continua che richiede un’apparecchiatura economica e portatile (TDCS). I ricercatori ritengono che gli effetti della stimolazione nei bambini dovrebbero essere maggiormente penetranti per il minor spessore delle ossa craniche e avere maggior impatto perché agiscono su un cervello che deve ancora svilupparsi completamente. Ma in realtà non sappiamo come la stimolazione elettrica interagisca con un cervello in crescita e, ottimo esempio, “It’s like when you build a house: if you think things are going wrong, it’s much easier to fix things at the beginning rather than later on, but it’s also much easier to ruin them”. E poi non sono state preparate linee guida, nè in USA nè in Europa, sul ricorso a tale tecnologia con strumentazioni che vengono vendute on line e con il serio rischio che vengano usate da genitori poco consapevoli al fine di stimolare l’apprendimento dei loro figli. E’ stata approvata una ricerca, Fairley House study (UK) di trattamento di 12 b. con difficoltà in matematica con una strumentazione derivata da TDCS (transcranial random-noise stimulation: TRNS). Quelli trattati hanno avuto, rispetto ai controlli, un significativo miglioramento in matematica. I risultati di questa ricerca sono stati presentati ad una riunione e inviati per pubblicazione. Ma l’intenzione dei ricercatori che hanno condotto l’esperimento è di proseguire con ulteriori ricerche. Come facilmente comprensibile vi sono state molte critiche da parte di alcuni neuroscienziati perché sostengono che non c’è sinora alcuna evidenza scientifica che ne provi l’efficacia e per il rischio del “fai da te”. Urgono lavori ben impostati con risultati pubblicati su riviste scientifiche.

Vaccines and autism in primate model. PNAS 2015;112:12236. Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Administration of thimerosal-containing vaccines to infant rhesus macaques does not result in autism-like behavior or neuropathology. Pg.12498) che vuole dare una risposta (che da alcuni fanatici non sarà mai definitiva, ndr), ricorrendo al modello animale, alle favole sulle vaccinazioni che possono essere causa, contro ogni evidenza scientifica, di autismo. Favole iniziate con una correlazione autismo e vaccinazione MMR (morbillo, parotite, rosolia), poi autismo e conservante usato nei preparati vaccinali (timerosal, organo-mercuriale) e ultimamente attribuita al numero di vaccinazioni e al periodo di somministrazione. Di tutto questo, nel commento, ne viene fatta la storia. E due realistiche considerazioni: “It appears that, at least for some parents, no amount of biological, epidemiological, or animal model data will shake a belief held with the strength of a religious conviction” e che “The vaccine–autism controversy teaches us that, although it is easy to scare people, it is much harder to unscare them”. Ad ogni modo cosa aggiunge l’articolo a quanto già si sa? Che la vaccinazioni di piccoli di Macaca Mulatta (famiglia dei cercopitedici) con vaccinazioni contenenti timerosal e secondo i programmi vaccinali applicati in USA dal 1990 al 2008 (gli animali sono stati suddivisi in 4 diversi gruppi trattati diversamente, con un gruppo di controllo) non ha causato anomalie comportamentali nei vari gruppi né alterazioni neuropatologiche o proteiche nell’encefalo (amigdala, ippocampo, cervelletto) all’autopsia (come peraltro era atteso, ndr).

Most ADHD diagnoses made in US children seem to follow guidelines. BMJ 2015;351:h4946. In questi ultimi anni è in aumento in USA la percentuali di bambini con diagnosi di deficit di attenzione con iperattività (ADHD), con un tasso attuale stimato di 1:10 bambini in età scolare. In questa ricerca (Diagnostic experiences of children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Natl Health Stat Report 2015;81) si trova che il 53% delle diagnosi sono state fatte dal pediatra che segue il bambino e nei rimanenti dallo psichiatra (buona parte dei casi), psicologo o, meno comunemente, dal neurologo. In 9 bambini su 10 la diagnosi era stata fatta seguendo una sistema di misura comportamentale approvato come la migliore prassi. Il 68% dei b. con diagnosi di ADHD è stato sottoposto a test neuropsicologico. Da sottolineare però che in 1 caso su 5 la diagnosi si basava su informazioni fornite dai familiari, mentre l’Accademia americana di Pediatria precisa che per la diagnosi sono necessarie più fonti. In più in 1 caso su 3 la diagnosi è stata fatta prima dei 6 anni, un’età in cui non ci sono adeguati strumenti diagnostici. Altra limitazione: lo studio ha riguardato pz non istituzionalizzati, escludendo quindi bambini che vivono negli ospedali psichiatrici, nei centri di rieducazione minorile e in altre istituzioni.

Medicine’s Wild West — Unlicensed Stem-Cell Clinics in the United States. NEJM 2015;373:985. Perspective. La FDA ha approvato poche terapie con cellule staminali e riguardano solo le staminali ematopoietiche per il trattamento di malattie ematologiche ed immunitarie. Ma le cliniche delle staminali in USA ed in altre nazioni propongono (vendono meglio dire, ndr) trattamenti per le più svariate condizioni, dalla perdita di capelli a malattie croniche come l’insufficienza cardiaca, la distrofia muscolare e il Parkinson, che non sono state approvate dalla FDA, non sono confortate da studi clinici e non hanno copertura assicurativa. In buona parte dei casi le staminali sono cellule derivate dal tessuto adiposo, il prodotto, chiamato frazione stromale vascolare (SVF), viene poi infuso in vena o iniettato nel tessuto da trattare. Nessuna di queste cliniche delle cellule staminali sul sito web lo propone come trattamento efficace, ma viene precisato che si tratta di una iniziativa sperimentale, anche se nessuno ha sottoposto alla FDA un trial clinico, sottolineandone le capacità rigenerative e usando intenzionalmente un linguaggio ambiguo per sfruttare la vulnerabilità dei pz con una malattia cronica debilitante. Secondo la FDA vi sono possibili complicazioni, non tanto dalla liposuzione a cui sono sottoposti i pz per prelevare le cellule, quanto dall’infusione, con rischi non noti di infezioni, emboli ed effetti tossici. Il costo, raramente coperto dall’assicurazione varia da 5.000 a 50.000 $ USA. La permanenza sul mercato di queste offerte dipende dal fatto che le direttive della FDA sono ambigue. Se ne stanno preparando altre più stringenti. Potrebbe anche intervenire la Commissione Federale per il Commercio (Federal Trade Commission) nel regolamentare quanto le stem cell clinics riportano nei loro siti web.

A Randomized Trial of Phototherapy with Filtered Sunlight in African Neonates. NEJM 2015;373:1115. Impressionanti i dati riportati: in tutto il mondo ogni anno 481.000 neonati a termine sviluppano una rilevante iperbilirubinemia, di cui 114.000 muoiono e più di 63.000 sopravvivono ma con esiti in paralisi cerebrale coreoatetosica, sordità, deficit di linguaggio e cognitivo. Oltre il 75% dei 481.000 neonati sono di nazioni povere, soprattutto dell’Africa subsahariana. La cura attuale consiste nella fototerapia. Ma in questi paesi non è praticabile per i costi della attrezzatura, per la scarsità ed imprevedibilità dell’erogazione della corrente elettrica e per l’uso di una strumentazione inadeguata. In una precedente ricerca si sono dimostrati buoni risultati nel controllo dei livelli di bilirubina nel sangue ricorrendo all’esposizione ai raggi solari filtrati, ma non ne era stata valutata la relativa efficacia rispetto alla fototerapia convenzionale. In questo studio randomizzato di 224 neonati esposti alla luce solare e 223 alla fototerapia classica, si dimostra che le due terapie hanno uguale effetto nel controllo della bilirubinemia e l’esposizione ai raggi solari non ha comportato alcun complicazione tale da richiedere la sospensione del trattamento. Quindi sicura e molto economica rispetto ai costi della fototerapia. Per le necessità di trattamento anche notturno si può ricorrere alla terapia con luce solare di giorno e a fototerapia alimentata dai raggi solari di notte. Necessari ulteriori studi per verificare se sia possibile applicare la terapia solare anche nei casi con bilirubinemia molto elevata.

US oncologists update guidance on DNA sequencing in clinical practice. BMJ 2015;351:h4805. La American Society of Clinical Oncology ha prodotto un documento sui test genetici e genomici di suscettibilità al cancro in cui si stimolano gli oncologi a incorporare le nuove tecnologie di sequenziamento del DNA nella pratica clinica per massimizzare i loro benefici e minimizzare i potenziali danni.

(Robson ME et al. American Society of Clinical Oncology policy statement update: genetic and genomic testing for cancer susceptibility.  J Clin Oncol 2015;pii:JCO.2015.63.0996 e un commento Yu PP et al. Genetic cancer susceptibility testing: increased technology,increased complexity. J Clin Oncol 2015;pii:JCO.2015.63.3628).

Farmacogenetica:

Use of HLA-B*58:01 genotyping to prevent allopurinol induced severe cutaneous adverse reactions in Taiwan: national prospective cohort study. BMJ 2015;351:h4848. L’Allopurinolo e’ un farmaco che riduce la formazione di acido urico da parte dell’organismo che viene usato nella gotta e nell’iperuricemia, ma può comportare il rischio di gravi reazioni cutanee (SCAR) in molte popolazioni: Han cinese, giapponese, coreana e di discendenza europea. E’ nota in alcune di queste popolazioni una forte associazione con l’allele HLA-B*58:01. Potrebbe quindi essere indicato analizzare ricercare tale allele prima di iniziare la terapia. In questo studio in un ampio campione di persone per le quali c’era l’indicazione alla terapia, il farmaco è stato prescritto solo a coloro che non avevano l’allele a rischio (80,4%) e tra questi non vi sono stati casi di SCAR. E’ stato stimato in base all’incidenza storica di SCAR che se non fosse stato fatto lo screening genetico pretrattamento si avrebbe avuto un’incidenza di questa patologia dello 0.30% (IC 95% 0.28% - 0.31%) per anno. Come conclusione: indicato quindi lo screening genetico almeno per la popolazione cinese Han di Taiwan.

Note di cautela per questa conclusione nell’Editoriale di commento (Pharmacogenetics begins to deliver on its promises. Pg 5042). In quelle popolazioni è molto più frequente l’aplotipo a rischio rispetto ad altre etnie in cui peraltro l’associazione tra allele e SCAR è più bassa. Il 98% dei portatori di HLA-B*58:01 non sviluppa SCAR in altre etnie, tra cui la caucasica, in cui molti casi con SCAR da Allopurinolo non hanno l’allele a rischio.

IMMAGINI

Osler–Weber–Rendu Syndrome. NEJM 2015;373:e15. Donna di 58 anni che da 6 settimana aveva perdite intermittenti di sangue rosso vivo anali associate a stanchezza e dispnea. Dall’infanzia frequenti epistassi spontanea. All’obiettività osservate teleangiectasie labiali e delle pliche ungueali. Epistassi e teleangiectasie come la madre. Riscontrata importante anemia sideropenica (Hb 8.1 g/dl) e all’endoscopia gastrointestinale malformazioni arterovenose e teleangiectasie del colon. Sospettata, in accordo con i criteri diagnostici internazionali, la s. Osler-Weber-Rendu (o Rendu-Osler-Weber), diagnosi confermata con la molecolare (mutazione del gene Endoglin).

Ptosis after Swimming in the Red Sea, NEJM 2015;373:1153. Tedesco di 53 anni con ptosi palpebrale monolaterale e con edema palpebrale. Quattro settimane prima nuotando nel Mar Rosso si era scontrato con un branco di pesci. La RM mostra un granuloma della palpebra superiore e della regione orbitale superiore, non corpi estranei. All’escissione chirurgica del granuloma sono state osservate ed asportate due strutture tubulari (foto) che avevano immobilizzato il muscolo elevatore e il retto superiore. Questi corpi estranei erano parti della mandibola del pesce Halfbeack (pesce dalla lunga mandibola inferiore) che nuota in superficie ed è comune in questo mare (allora è meglio Rimini, ndr).

TERATOLOGIA

Hyperglycemia impairs left–right axis formation and thereby disturbs heart morphogenesis in mouse embryos. PNAS 2015;112:E5300. Le malformazioni cardiovascolari sono frequenti anomalie congenite (0.8-1.16% dei nati vivi) che hanno come causa, oltre a mutazioni i genetiche, numerosi fattori modificabili che condizionano il rischio di specifiche anomalie cardiache (Circulation 2007;115:2995). Tra questi il diabete mellito pregestazionale di tipo 1 o 2 che comporta un rischio di malformazione cardiovascolare associato ad eterotassia (disposizione diversa degli organi). Anche nei figli di topi femmine diabetiche tipo 1 non obese vi è rischio di anomalie cardiovascolari con difetti di lateralità, in genere isomerismo destro (le parti ds e sn sono identiche all'immagine della parte destra). Non se ne conoscono i meccanismi. In questo lavoro è stata studiata la formazione dell’asse destro-sinistro in embrioni di topi femmine rese diabetiche (diabete indotto da streptozotocina) e in embrioni di topi in coltura con alte concentrazioni di glucosio nel terreno di coltura. Si dimostra che gli alti livelli di glucosio ostacolano il funzionamento del sistema di segnale Notch interferendo con la formazione dell’asse destro-sinistro che è necessario per la morfogenesi cardiaca.

ZIBALDONE

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Female genital cutting is not a social coordination norm. Science 2015;349:1446. WHO definisce la mutilazione genitale una procedura che rimuove o danneggia qualsiasi parte dei genitali esterni femminili non motivata da un’indicazione medica. E’ ampiamente praticata in alcune popolazioni nonostante costituisca un serio pericolo per la salute stessa. Vi sono alcuni dati recenti provenienti dal Sudan che mettono in dubbio l’efficacia dell’approccio influenzale (processo che implica l’influenza su un gruppo di persone verso la realizzazione di obiettivi, ndr) per promuovere la rinuncia alla sua pratica. Quanto omogeneamente è diffusa e perché si partica? E’ stato fatto uno studio in 45 scuole, una per comunità, di una città del Sudan per verificarne l’applicazione. Curioso l’accertamento: le bambine sono sottoposte all’intervento durante l’estate prima di entrare alla scuola primaria e vengono marcate colorando con un colorante (henna, tratto da una un arbusto della famiglia delle Litracee, ndr) i loro piedi, così si possono contare. E la conferma della mutilazione è stata fatta facendo chiedere a ciascuna se erano state “purificate”, termine arabo usato in quel territorio per definire l’intervento. Sono stati intervistati anche adulti per conoscere il loro orientamento sull’argomento. Si è osservata un’enorme eterogeneità tra le varie comunità, che dimostra che dipende dalle consuetudini che ci sono in quella comunità: perché viene sentita come un obbligo religioso, per avere donne chiaramente segnate in una società in cui il genere deve essere ben sottolineato, per favorire il matrimonio delle ragazze in una società che promuove l’incremento di natalità, per un segno di fedeltà e anche perché non c’è percezione dei rischi sanitari che si corrono con l’amputazione. Non ci sono elementi per ritenere che la pratica sia coordinata a livello di comunità, ma piuttosto a livello della singola famiglia. Quindi le raccomandazioni pubbliche che invitano ad abbandonare tale consuetudine non servono. Vanno invece individuati i benefici che le famiglie attribuiscono alla mutilazione per tentare di cambiarne i valori e le preferenze e far presente i rischi individuando nelle singole popolazioni i vantaggi di abbandonarla tramite il transfert condizionale (complesso leggere l’articolo per l’impronta psicologica che ha; se ho capito bene le conclusioni queste potrebbero spiegare perché alcune famiglie che la praticano nei loro paesi e sono immigrate ad es. in Inghilterra continuino poi a praticarla, ndr).

People who believe body weight is genetic eat less healthily and take less exercise, study finds. BMJ 2015;351:h4861. Questa è buona: le persone che pensano che il loro peso sia determinate geneticamente fanno meno selezione del cibo che mangiano, fanno meno attività fisica e curano poco la loro salute soprattutto quando invecchiano. Curioso anche il titolo del lavoro a cui si fa riferimento: Parent MC et al. Born fat: the relations between weight changeability beliefs and health behaviours and physical health. Health Educ Behav 8 Sep 2015, doi:10.1177/1090198115602266. Messaggio per gli operatori sanitari: By fighting the perception that weight is unchangeable, health care providers may be able to increase

healthful behaviors among their patients.

Providing preventive care to migrants saves money, study finds. BMJ 2015;351:h4806.  Uno studio europeo pubblicato nel Settembre 2015 (European Union Agency for Fundamental Rights. Cost of exclusion from healthcare. The case of migrants in an irregular situation. Sep 2015. http://fra.europa.eu/en/publication/

2015/cost-exclusion-healthcare-case-migrants-irregular-situation) dimostra che fa risparmiare risorse il consentire ai migranti di accedere a trattamenti preventivi e non attendere le emergenze. Sono stati calcolati i costi di interventi preventivi di inerenti la gravidanza e l’ipertensione forniti ai migranti irregolari in Germania, Grecia e Svezia (e l’Italia? Ndr). Per l’ipertensione la prevenzione fa risparmiare oltre il 9% in un anno, il 13% in 5 anni rispetto al trattamento in emergenza. E può prevenire più di 300 ictus e più di 200 attacchi cardiaci nel corso della vita su 1.000 migranti. Confrontati i costi (2013) per seguire le gravidanze e prevenire il parto prematuro, che è una temibile conseguenza di fari scarsi o nulli controlli prenatali:  € 976 in Germania, € 796 in Grecia e € 444 in Svezia mentre il costo di trattare nello stesso anno un prematuro è stato rispettivamente di € 22.451, € 18.199 e € 33.652. In conclusione “treating a condition only when it becomes an emergency not only endangers the health of a patient but also results in a greater economic burden to healthcare systems”.

Older people are not a burden, says WHO. BMG 2015;351:h5272. Secondo l’OMS (World Health Organization. World report on ageing and health. 2015. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/186463/1/9789240694811_eng.pdf?ua=1) non è vero che la crescita del numero di anziani in una nazione, come avviene nei paesi sviluppati, comporti costi economici sanitari intollerabili. Il rapporto dice che in queste nazioni ad alto reddito la spesa per persona si riduce dopo i 75 anni, mentre cresce la spesa per le cure a lungo termine, sia sanitarie che sociali. Infatti il picco delle spese per ricoveri ospedalieri e visite ambulatoriali si raggiunge tra i 65 e i 74 anni per poi ridursi. Si osserva anche che gli anziani usano meno dei giovani adulti i servizi sanitari e che gli anziani poveri, che hanno maggior necessità di cure, tendono ad usarli meno frequentemente rispetto a quelli con maggiore disponibilità economica (leggetevi almeno il commento sul BMJ, interessante, e comunque personalmente per l’età che ho mi sento sollevato, ndr).

Il Direttore generale OMS opportunamente dice che: “the seeds for a healthy old age were sown in youth. I’m 68 years old. I’m more active and run and walk faster than most people. In my early days I did a lot of aerobic dancing and that’s a huge capital I can draw down as I get older”. E conclude che il documento“has the potential to transform the way policy-makers and service-providers perceive population ageing – and plan to make the most of it”.

Massacro nel primo neolitico

The massacre mass grave of Schöneck-Kilianstädten reveals new insights into collective violence in Early

Neolithic Central Europe. PNAS 2015;112:11217.  Si dibatte se vi sia stato un contributo delle violenze di massa nel declino di popolazione nel primo neolitico preceramico (30.000 anni fa con l’inizio degli insediamenti e la prime di società) della popolazione dell’Europa centrale. In una fossa comune nel 2006 in Germania sono stati trovati gli scheletri di almeno 26 persone senza alcun segno di un tradizionale rito funebre. Buona parte degli scheletri presentano fratture chiaramente da atti di violenza, suggerendo che le vittime furono sottoposte a torture o mutilate dopo la morte. Questo fa pensare che in quel periodo vi siano stati violenze di massa su larga scala (impressionante l’immagine del cranio di un bambino di 3-5 anni con fratture non penetrati in parietale sn)(non siamo cambiati, ndr).

Caffeine, the circadian clock, and sleep. Science 2015;349:1289. Perchè la caffeina altera il sonno se presa quando è ora di andare a dormire? Perché ritarda in vitro e in vivo l’orologio circadiano (Effects of caffeine on the human circadian clock in vivo and in vitro. Science Translational Medicine 2015;305, ra146).