Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e
Umana e di interesse generale del mese di Gennaio
2015 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità,
pubblicati nelle seguenti riviste: British Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology,
Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience,
Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science &
Cell.
DA NON PERDERE
How many
scientific papers are not original? PNAS 2015;112:6. Quanti plagi affliggono la scienza? Tanti secondo un
articolo sullo stesso fascicolo (Patterns
of text reuse in a scientific corpus. Pg. 25). Sono
riportati “disturbing numbers of authors resorting to copying, particularly in
some countries where 15% of submissions are detected as containing duplicated
material”. Che ci possiamo fare? C’è una forte
base culturale che varia da paese a paese: alcuni sono al 15% (Bangladesh,
Belarus, Bulgaria, Colombia, Cyprus,
Egypt,
Iran, Jordan, Kazakhstan, Kyrgyzstan, Latvia, Luxembourg, Micronesia, Moldova,
Pakistan, Saudi Arabia, and Uzbekistan), altri molto meno (es. Germania,
Italia, Francia).
Il commento suggerisce per ridurre il plagio: adottare “some
combination of carrots and sticks, encourage the institutions in all countries
to enforce standards”.
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri,
Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL,
Medici della riproduzione, Patologi ecc.).
**
A
multidisciplinary approach in neurofibromatosis 1. Lancet Neurology 2015;14:29. Due lettere (ambedue di AA
italiani) con risposta relative ad un articolo sull’approccio multidisciplinare
per le persone con NF1 (vedi Spigolature Agosto 2014)(Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care. Lancet
Neurology 2014;13:834). La prima
lettera sottolinea giustamente le complicazioni vascolari in questa malattia,
frequenti, serie e non facili da trattare. La seconda, sottolineando la
necessità di una diagnosi clinica precoce, suggerisce di rivedere con una nuova
Consensus Conference i criteri diagnostici della NF1 che sono datati (1988).
Fanno presente anche che le efelidi (freckling) ascellari-inguinali, che in
genere sono il secondo segno clinico a comparire e sono molto frequenti, e che
con le macchie caffè-latte (CLS) fanno fare diagnosi. In realtà anche il
freckling sono CLS e non un segno separato. Nella risposta non si ritiene per
ora il caso di cambiare ora i criteri diagnostici, ma viene fatto un
suggerimento importante: b. piccoli con 5 o più CLS senza altri segni vanno
seguiti come se la diagnosi fosse già stata fatta. E per questi bambini, se
sottoposti alla sorveglianza medica prevista per NF1, non è indicato per
criteri costo-beneficio il ricorso al test molecolare. Per la Genetica Clinica
per la NF1 ci si sta muovendo da una patologia da diagnosticare e basta, com’è
stata sinora, ad una sottospecialità terapeutica (bello! Ndr).
Wilson’s disease and other neurological copper disorders. Lancet
Neurology 2015;14:103. M. Wilson: patologia del metabolismo
del rame (MIM #277900) da mutazione in omozigosi/composto eterozigote del gene ATP7B, codificante una ATPasi di tipo P di trasporto del
rame. La frequenza dell’eterozigote in UK è stimata in 1:40 persone, la
prevalenza della malattia in 1:7.000 che è notevolmente più frequente nelle
popolazioni isolate (in Sardegna è stimata in 1:2.700 persone, ndr).
La Review focalizza soprattutto le novità
riguardanti la clinica, la modalità di presentazione della malattia, le linee
guida diagnostiche e le terapie. Genetica: descritte più di 500 mutazione in gran
parte puntiformi, con alcune più frequenti in base alla provenienza (in Europa
la più frequente è 3207C→A His1069Gln che rappresenta il
35-45% dei casi). Le mutazioni, rare, con assenza del prodotto genico sono
causa della forma più grave, tipicamente epatica, e ad insorgenza precoce; ma
in genere non c’è un chiaro rapporto genotipo/fenotipo e sembra ci siano geni
modificatori che condizionano la capacità individuale di accumulo di rame. Sono
ipotizzati, ma ancora da dimostrare, come modificatori, l’allele APOE
ε4
o un polimorfismo di MTHFR. L’età di
diagnosi della m. Wilson varia dai 9 mesi (con segni epatici) sino ad oltre i
70 anni (questo pone un problema diagnostico per gli internisti, mentre per i
pediatri la malattia entra in DD più facilmente, ma i neuropediatri devono
sapere che la m. Wilson può comparire con crampi spasmodici muscolari e con
miopatia). I segni neurologici classici sono la disartria, che se associata a
tipici tremori distonici fa fare diagnosi, e la distonia. La review poi prende
in considerazioni gli accertamenti diagnostici strumentali e di laboratorio. La
terapia si basa sui chelanti del rame e sali di zinco. Vengono infine
considerate anche altre malattie del rame (M. Menkes, la s. Huppke-Brendl, la Malattia da
accumulo di manganese, l’Aceruloplasminaemia). E le prospettive. I modelli
animali purtroppo sono poco utili. Si spera nella terapia genica e nella
sperimentazione clinica anche se mancano biomarcatori per il monitoraggio
dell’efficacia della terapia e della progressione della malattia.
In pursuit
of prodromal Parkinson’s disease. Lancet Neurology 2015;14:27. Commento di un lavoro sullo stesso fascicolo (Prediagnostic presentations of Parkinson’s disease in primary care: a
case-control study. Pg. 57) che studia le fasi prodromiche
del Parkinson, prima che compaiano i classi segni che portano alla diagnosi.
Questo perché nonostante l’indubbia efficacia nelle fasi sperimentali dei
farmaci, questi poi si sono dimostrati inefficaci. Un possibile motivo,
suggerito da tempo e da tutti, potrebbe essere quello della sperimentazione
clinica iniziata troppo tardi per una malattia neurodegenerativa (stesso
suggerimento per altre malattie come l’Alzheimer, ndr). Infatti il reclutamento
è sempre avvenuto dopo mesi o addirittura anni (2-3) dall’inizio della sintomatologia.
Anche perché è possibile che la malattia parta del sistema nervoso autonomo
periferico e i bulbi olfattivi e da lì si diffonda al SNC coinvolgendo
principalmente le strutture del tronco encefalico e poi la sostanza nigra.
Alcuni segni clinici sembra siano presenti anni prima dell’inizio dei classici
segni del Parkinson.
Lo studio si
basa su un database dell’assistenza sanitaria di base (Health Improvement Network UK primary care database)
confrontando l’incidenza di segni clinici in oltre 8.166 persone con Parkinson
e
46.755
senza la malattia. Ben 5 anni prima della comparsa dei segni del Parkinson, chi
lo ha poi sviluppato ha una più alta frequenza di tremori, problemi di
equilibrio, vertigini, depressione, ansietà, costipazione, ipotensione
posturale, disfunzione erettile, affaticamento e disfunzione urinaria. Dieci
anni prima dell’inizio dei sintomi è aumentata la frequenza di stipsi (RR 2.01
con IC 95% 1.62-2.49) e dei tremori (RR 7.59 con IC 95% 1.11-44.83). Se, come
si voleva, favorire il reclutamento presintomatico nella sperimentazione
clinica allora questo studio ha alcuni punti deboli: non ci sono rischi
relativi combinando i vari segni clinici, possibile errore diagnostico che in
base ad altre ricerche non è trascurabile. Ma d’altra parte questi dati
potrebbero venire utili per selezionare una sottopopolazione a rischio di
sviluppare il Parkinson, sottopopolazione a cui poi applicare screening
funzionali (disfunzione olfattiva) o altro (familiarità, test genetici o
addirittura, se verranno disponibili, biomarker di malattia). Sarebbe così
possibile individuare coloro che beneficerebbero di strategie neuroprotettive
applicate in epoca presintomatica.
Tau imaging: early progress
and future directions. Lancet Neurology 2015;14:114. Sono stati
approntati marcatori biologici di
amiloidosi cerebrale in vivo, in particolare radiotraccianti utilizzati per la
PET (es. composto di Pittsburgh marcato con carbonio 11) che consentono di
visualizzare nel paziente con Alzheimer i depositi di β-amiloide (Aβ) nel cervello. Questo ha stimolato la ricerca
di marcatori selettivi di tau, che consentono
di valutare l’accumulo di tau in specifiche aree e la sua relazione con
depositi di Aβ
nel SNC di persone con Alzheimer, e teoricamente predire il declino cognitivo e la progressione della malattia.
Ed anche chiarire il rispettivo ruolo patogenetico di tau e di Aβ.
In questa review vengono descritti i traccianti tau-specifici focalizzando le potenzialità delle tecniche di tau imaging per la diagnosi precoce, la
prognosi e il monitoraggio nel corso di sperimentazioni cliniche con farmaci
anti-tau.
Newborn screening: spotting
for more. Lancet 2015;385:90. Diagnosi
presintomatica di malattie gravi quando la diagnosi precoce consente un trattamento
adeguato che migliora la qualità della vita.
Dal Gennaio
2015 UK Newborn Blood Spot Screening Programme
includerà 4 m. genetiche: la malattia delle urine sciroppo d’acero, Acidemia
isovalerica, Aciduria glutarica 1, Omocistinuria (non rispondente alla
piridossina). Lo screening inglese comprendeva già la Fenilchetonuria, l’Ipotiroidismo
congenito, la Falcemia, la Fibrosi cistica e il Deficit di acil CoA
deidrogenasi a catena media.
In USA lo screening interessa 31 diverse condizioni principali e 26 secondarie.
Vedi anche Newborns in England are screened for four extra genetic conditions. BMJ 2015;350:h10.
In futuro aumenterà il numero di
malattie da sottoporre a screening sulla base della prevalenza, possibilità di
cure, le possibilità di una diagnosi genetica.
Less-Tight versus Tight Control of Hypertension in
Pregnancy. NEJM 2015;372:407. Sperimentazione
multicentrica di gravide dalla 14a alle 34a sg con precedente ipertensione non
proteinurica o con ipertensione gestazionale (diastolica 90-105 mmHg, o per
quelle in terapia 85-105 mmHg) e figlio nato vivo. Primo obiettivo calcolare la
frequenza di morte fetale o neonato che ha avuto la necessità di ricovero in terapia
intensiva per >48h nei primi 28 gg postnatali, e, secondo obiettivo, la
frequenza di complicazioni materne sino alla 6 settimane dopo il parto. Nessuna
differenza tra stringente o meno stringente controllo della PA per rischio di
morte fetale o complicazioni perinatali fetali o materne, anche se il meno
stretto controllo della PA comporta un rischio significativamente più elevato
di grave ipertensione materna. Nell’Editoriale
che accompagna l’articolo (Control of Hypertension in
Pregnancy — If Some Is Good,Is More Worse? Pg. 475) si
sottolinea che questo studio, nonostante abbia una numerosità maggiore rispetto
a ricerche precedenti, non ha ancora la potenza statistica sufficiente per
identificare differenze di frequenza per complicazioni rare come la morte
fetale o materna. Comunque i risultati ottenuti dicono
che lo stretto controllo della PA materna non comporta un rischio per il feto o
per il neonato.
A KIR B
centromeric region present in Africans but not Europeans protects pregnant
women from pre-eclampsia. PNAS 2015;112:845.
Il meccanismo patogenetico della pre-eclampsia inizia al momento della
placentazione quando le cellule del trofoblasto invadono la decidua e i vasi
materni formando lacune che costituiscono gli spazi intervillosi da cui il feto
ha nutrimento. Nella pre-eclampsia, che fa parte delle grandi sindromi
ostetriche, c’è un’alterata invasione trofoblastica. Tale patologia è
particolarmente frequente e causa di un terzo della mortalità materno-fetale
nell’Africa sub sahariana. Sono noti fattori genetici di questa patologia
gravidica, alcuni materni ed alcuni paterni ereditati dal feto. In questo
lavoro sono stati studiati i polimorfismi genetici materni di KIR (The
killer-cell immunoglobulin-like receptor), che è costituito da una famiglia di
geni, e di HLA-C fetale in gravide con o senza eclampsia in Uganda. Si è
osservata una correlazione tra una combinazione di genotipi materni KIR AA con alleli
HLA-C fetali ed eclampsia. E’ stato anche osservato che vi sono differenti
regioni BIR B che proteggono dall’eclampsia le donne africane dalle europee, e
che comunque in ambedue il genotipo KIR AA è un fattore di rischio.
Ma
in particolare le africane sono protette da una combinazione di aplotipi di KIR
B che sono presenti solo in loro. Lo studio sottolinea l’utilità di
approfondire il sistema genetico KIR/HLA degli africani, che è tipico di questa
popolazione in cui la pre-eclampsia e la mortalità materno fetale sono così
frequenti.
Ruxolitinib versus Standard Therapy for the Treatment
of Polycythemia Vera. NEJM 2015;372:426. La Policitemia vera (PV)
è una neoplasia mieloproliferativa cronica clonale caratterizzata da aumentato
volume dei globuli rossi nel sangue associata spesso ad aumento anche dei
globuli bianchi e delle piastrine. I pz sono a rischio di complicazioni
cardiovascolari e trombotiche insieme a splenomegalia, prurito, affaticamento e
profusa sudorazione notturna. La terapia classica tende a prevenire le trombosi
e la trasformazione in mielofibrosi o in leucemia mieloide acuta. La terapia
consiste in ripetuti prelievi di sangue (flebotomia) e nel ricorso ad
idrossiurea, che in alcuni pz non funziona adeguatamente o che comporta effetti
collaterali.
Nel lavoro si riportano i risultati di
una sperimentazione clinica in fase 3 con un inibitore selettivo di JAK 1 e 2 (Ruxolitinib)( ClinicalTrials.gov number,
NCT01243944). JAK 2 è il gene della PV (MIM #263300).
Conclusioni:
in pz con risposta insufficiente o con effetti indesiderati all’idrossiurea il
ricorso al Ruxolitinib ha dato risultati significativamente migliori rispetto
alla terapia standard riguardo al controllo dell’ematocrito, la riduzione del
volume splenico e per i segni clinici della malattia.
IL-17–targeting biologics aim to become standard of care in
psoriasis. Nature
Neuroscience 2014;33:3. Novartis ha annunciato che Cosentyx, un
anticorpo monoclonale neutralizzante l’interleuchina 17A per la cura della
psoriasi, e potenzialmente altre malattie autoimmuni, sarà messo sul mercato a
breve.
E così altre compagnie come la Lilly
con Ixekizumab e la Amgen and AstraZeneca con Brodalumab.
La psoriasi interessa il 2-3% della
popolazione, nel 30% è presente la patologia artritica e nel 20% dei casi la
psoriasi e definibile come medio-grave.
Cohort of birth
modifies the association between FTO genotype and BMI. PNAS
2015;112:354. I classici studi di interazione
gene-ambiente per caratteri complessi si basano su analisi di popolazioni di
differente età e quindi sottoposti a differente condizioni ambientali. Forse è
per questo che i risultati ottenuti non sono stati efficaci nel farci capire il
ruolo dei fattori genetici. In altre parole modificazioni ambientali che
avvengono nel tempo possono modificare la penetranza dei fattori di rischio
genetico per vari genotipi.
In
questo studio sono stati usati dati longitudinali del Framingham Heart Study raccolti
nel periodo 1971-2008 in specifiche aree geografiche per verificare se la nota
associazione tra una variante del gene FTO (fat mass and obesity associated) e
l’indice di massa corporea (BMI) vari nel tempo a seconda della campione di
studio. Si è osservata una stretta relazione tra coorte di nascita e
correlazione genotipo-fenotipo tra presenza dell’allele a rischio di FTO e BMI,
con una netta flessione della correlazione per coloro che sono nati dopo il
1942. Quindi, almeno per un carattere complesso come l’obesità, il ruolo della
predisposizione genetica cambia nel tempo, probabilmente per le variazioni
dell’ambiente che modificano la penetranza allelica (della serie: anche se non
hai l’allele a rischio ma frequenti posti dove ti danno junk food non sei
protetto dall’obesità, ndr).
Innovative startups in 2014. Nature Biotechnlogy
2014;33:18. Elenco delle prime 10 startup con un aumento di
quelle non USA, molte europee. La prima come finanziamenti è USA e riguarda la
terapia genica con adenovirus per malattie neurologiche (45 milioni D USA), ma
la Svizzera, con 5 startup, ha avuto in totale i maggiori finanziamenti.
Nessuna italiana.
ROUND UP. Progressi nello scorso anno
in vari campi:
Alzheimer’s disease and other dementias: advances in 2014. Lancet Neurology 2015;14:4. Non è stato trovato il farmaco per l’Alzheimer, ma
sono stati fatti molti progressi sulla conoscenza dei target terapeutici e
sugli stadi iniziali della malattia. Sperimentazioni cliniche (fase 2 o 3) con
anticorpo
anti Aβ (Bapineuzumab, Solanezumab, Crenezumab) non hanno dimostrato
un effetto sul declino cognitivo, ma solo sui biomarcatori. In realtà
Solanezumab ha avuto un certo effetto sulla cognizione solo nei pz in fase
precoce della malattia (fatto che sottolinea sempre più l’opportunità di una
diagnosi precoce con il ricorso a screening con biomarcatori o altro come le
neuroimmagini come Tau-PET- negli
asintomatici, ndr).
Sono in corso numerosi studi internazionali
di prevenzione per l’Alzheimer familiare a trasmissione dominante (API, DIAN-TU e altre).
Così
come sono in corso terapie per modificare il decorso della malattia in altre
patologie neurodegenerative come il Parkinson (target α-sinucleina), la Demenza
Fronto-temporale, Paralisi progressiva sopranucleare e Degenerazione
corticobasale (target tau), la Sclerosi Laterale Amiotrofica e Demenza
Fronto-temporale (target C9orf72).
E sono attesi dalla ricerca di base,
molto attiva in questo campo, novità su geni modificatori o su un meccanismo
comune di tutte le m. neurodegenerative.
Epilepsy: redefining the boundaries. Lancet 2015;4:8. Due novità
nell’epilessia: nuovi criteri diagnostici che stabiliscono l’inizio e la fine
dell’epilessia e la scoperta di anomalie di network cerebrali nei parenti di
primo grado non affetti, che ha praticamente eliminato la categoria
dell’epilessia generalizzata idiopatica.
Una modifica della diagnosi è quella di porla anche
in pz con un solo evento convulsivo che comporta la probabilità del 60% di
svilupparne altri nei successivi 10 anni.
Questo suggerimento e questo rischio è
condiviso da molto neurologi quando la persona ha un deficit neurologico, una
lesione compatibile alla RM o ha un familiare di primo grado con epilessia.
Questo suggerimento ha una sua utilità
clinica (nel monitoraggio clinico-strumentale, ndr) e nel proteggere anche
farmacologicamente il pz e la sua famiglia da altre crisi epilettiche.
Benvenuti ed utili anche criteri per
considerare terminata la malattia epilettica.
Movement disorders: discoveries in pathophysiology and therapy. Lancet Neurology 2015;14:9. Buoni progressi per i disordini del movimento nella
comprensione della patogenesi, negli aspetti traslazionali e nella terapia. La
bassa prevalenza e la notevole eterogeneità genetica e fenotipica ha sinora
reso difficile identificarne le basi biologiche, ma ora la WES ha individuato
non meno di 18 possibili geni e i relativi network biologici dello sviluppo
assonale e sinaptico, del trasporto cellulare e del metabolismo nucleotidico, in
comune con altre malattie neurodegenerative. Altro aspetto interessante è il
meccanismo di diffusione della patologia simile a quello dei prioni, come è
stato verificato nel Parkinson e nella m. Huntington. La ricerca traslazionale
ha aperto la strada per una terapia con anticorpi monoclonali anti α-sinucleina che riducono la formazione di corpi Lewy prevenendo
la neurodegenerazione. O con una sorta di vaccinazione con produzione di un
anticorpo che è in sperimentazione in fase 1 e possibilmente entrerà in fase 2 tra poco. In sperimentazione per
l’Atassia Friedreich terapie epigenetiche con un inibitore dell’istone
deacetilasi o con nicotinamide)(vedi selezione articoli Ottobre 2014), che
sembra non abbiano avuto effetto clinico probabilmente per il periodo troppo
breve di terapia.
Novità
anche per la terapia della Distonia generalizzata resistente ai trattamenti con
la tecnica di stimolazione cerebrale profonda e, novità assoluta, anche per la
Distonia cervicale insensibile alla tossina botulinica.
MS and related disorders: looking for markers of phenotypes. Lancet Neurology 2015;14:11 (AA italiani). La sperimentazione nella Sclerosi
Multipla è ostacolata per le difficoltà di adottare metodologie affidabili per
la valutarne la progressione. Recentissimamente è stato dimostrato che in
alcune pz con la forma progressiva la terapia immunitaria ha avuto un certo
effetto. Intanto il MS Phenotype Group ha rivisto la
classificazione del 1996 che suddivideva la MS in progressiva primaria,
progressiva secondaria e progressiva con ricadute anche per consentire una
suddivisione dei pz che entrano in sperimentazione clinica in gruppi omogenei
per clinica e dati della RM e dei biomarcatori come le bande oligoclonali nel
liquor e l’aplotipo HLA. Per la terapia vedi anche High dose immunosuppressive therapy and autologous
hematopoietic cell transplantation for relapsing remitting multiple sclerosis
(HALT-MS): a 3 year interim report. JAMA
Neurol on line 29 December 2014 e Moving targets for hematopoietic stem cell transplantation for multiple
sclerosis. JAMA
Neurol on line 29 December 2014 (articoli Dicembre 2014).
Per le malattie correlate come la
Neuromielite ottica e lo spettro NMO viene sottolineata l’identificazione di un
anticorpo anti acquaporina 4 nel siero di alcuni pz, mentre in altri pz AQP4
negativi sono stati individuati anticorpi anti glicoproteina mielinica
oligodendrocitica, che hanno rivoluzionato la diagnosi e le scelte terapeutiche
per le due malattie. Un
approccio verso la terapia personalizzata.
Neuromuscular diseases: progress in gene discovery drives diagnostics and
therapeutics. Lancet Neurology 2015;14:13. Buona parte mendeliane che hanno
beneficiato, almeno come individuazione della base biologica, dell’applicazione
del NGS. NGS che ha anche consentito di individuare il gene di malattie
generalmente sporadiche come la Sclerosi Laterale Amiotrofica (ALS). Quindi un
primo passo per l’applicazione di nuove terapie. Come è avvenuto per alcune
mutazioni causa della m. Duchenne con oligonucleotidi antisenso o con farmaci,
come Ataluren, che promuovono il superamento in fase di
traduzione (read-through) delle mutazione nonsenso con codone di stop.
Sperimentazioni, che in fase 2 e 3, hanno dato buoni risultati soprattutto nei
pz giovani. Per la ALS da espansione C9orf72 (6-10% dei pz) gli oligonucleotidi
vengono introdotti per via intratecale.
La
terapia con piccole molecole viene impiegata anche per l’Atrofia Muscolare
Spinale con oligonucleotidi antisenso contro le sequenze che inibiscono
l’inclusione dell’esone 7, terapia che nel topo funziona (SMN2 splicing modifiers improve motor function and longevity in mice
with spinal muscular atrophy. Science;345:688)(articoli Agosto 2014).
Progressi anche nella ricerca preclinica e clinica per l’uso terapeutico delle
cellule staminali per le malattie neuromuscolari.
Paediatric neurology: from molecular mechanisms to targeted treatments. Lancet Neurology 2015;14:16. Sappiamo che NGS
ha rivoluzionato l’approccio diagnostico-clinico delle malattie neurolgiche
(sta diventando un ritornello noioso, ndr). Viene fatto l’esempio dello studio
di mutazione somatiche come causa di malformazione cerebrale (doppia corteccia,
polimicrogiria con megalencefalia, eterotopia periventricolare nodulare,
pachigiria)(NEJM
2014;371:733)(articoli
Agosto 2014)(17% di 158 pz hanno una mutazione di geni noti, con poco meno di
un terzo in mosaico, in genere in presenza di “doppia corteccia” con mutazioni di
DCX e LIS1, di eterotopia nodulare periventricolare o di pachigiria (TUBB2B)). Novità
anche per la genetica delle encefalopatie epilettiche a comparsa precoce e per
l’individuazione di mutazioni dello stesso gene con effetti clinici diversi
(gravità ed età di insorgenza dell’epilessia). Uno di questi è appunto il gene
canale del potassio sodio-dipendente, KCNT1,che
è il gene di 2 epilessie dominanti, l’epilessia notturna del lobo frontale e
l’epilessia infantile con convulsioni focali migranti. Studi funzionali
dimostrano che in ambedue le condizioni le mutazioni determinano un’aumentata
attività del canale ma con significative differenze di attivazione e che un farmaco, quinidina
usata nella terapia delle aritmie cardiache, riduce significativamente tale
attivazione. Programmata una sperimentazione clinica ma con problemi di
reclutamento dei pz per la rarità delle due condizioni.
Ancora
studi genetici e funzionali hanno reso più chiaro il rapporto genotipo-fenotipo
di un disordine dei movimenti da difetto del trasportatore dopaminico (gene SLC6A3): maggiore il residuo dopaminico
più tardivo l’inizio della sintomatologia.
Vengono
di nuovo citate le sperimentazioni per il Duchenne (vedi sopra). E la
conclusione delle ricerche dello scorso anno portano a ben sperare per un
approccio terapeutico personalizzato.
Sharing Individual Patient Data from Clinical Trials. NEJM 2015;372:201. Perspective sulle conclusione di una
commissione dell’Institute of Medicine (IOM)( http://www.iom.edu/) sull’opportunità di condivisione dei risultati delle
sperimentazioni cliniche per utilizzare al mx i dati raccolti e consigli su
come metterla in pratica ben consci dei possibili rischi di un cattivo uso di
questi dati.
Blood to blood.
Nature 2015;517:426. NEWS features. Riportata la
storia degli esperimenti di fusione di animali per curare gli effetti
dell’invecchiamento. Infatti da decenni (in particolare negli anni ’60-’70) sono
in corso ricerche sugli effetti benefici dell’esposizione nel topo anziano a
sangue di topi giovane (parabiosi eterocronica=condivisione del sistema
circolatorio di animali di età diversa) sui risultati dell’invecchiamento
(cardiomegalia, funzione cerebrale)(Young
Blood. NEJM 2014;371:573)(Articoli interesse Agosto 2014)(Growth
Differentiation Factor 11 Is a Circulating Factor that Reverses Age-Related
Cardiac Hypertrophy. Cell
2014;153;828)(Nature Medicine 2014;20:659)(Spigolature Maggio 2013).
Effetto dovuto a fattori circolanti solubili nel sangue (GDF11, membro della
super-famiglia activina/TGF-b). Ora (Settembre 2014, Stanford Ca.) si è partiti
nell’uomo con una sperimentazione clinica randomizzata a doppio cieco di 18 pz
di >50 anni con Alzheimer che ricevono plasma da uomini di <30 di età con
risultati attesi per la fine del 2015. Ma si è ben consci che della necessità
di essere ben cauti e di non stimolare scriteriatamente “cure compassionevoli”.
Familial
hypercholesterolaemia: PCSK9 inhibitors are coming. Lancet 2015;385:307. Editoriale relativo a due
articoli sullo stesso fascicolo (PCSK9
inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial
hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised,
double-blind,placebo-controlled trial. Pg. 331 e
Inhibition of PCSK9 with
evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B):a
randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Pg. 341) sui risultati promettenti della recente sperimentazione clinica per l’ipercolesterolemia
familiare a trasmissione autosomica dominante, importante fattore di rischio della
malattia coronarica, che ha una prevalenza di 1:250-300 persone. In questi pz
vi sono elevati livelli ematici di LDL (lipoproteine a bassa densità) da
ridotto catabolismo nel fegato delle particelle LDL per mutazione che in genere
interessa il recettore LDL.
La
terapia corrente non è in grado di tenere bassi i livelli di LDL, soprattutto
negli omozigoti, anche se sono stati approvati integratori terapeutici
(mipomersen e lomitapide) che hanno un certo effetto, ma con costi elevati e
con effetti clinici sfavorevoli. Recentemente sono iniziate sperimentazioni
cliniche con anticorpi monoclonali contro PCSK9 (Proprotein convertase
subtilisin/kexin type 9), che è una serina proteasi secretoria che regola la
quantità di LDL interagendo con il recettore LDL e che ha un’azione inibitoria
del catabolismo di LDL. Mutazioni con acquisizione di funzione di questo gene
sono responsabili di un fenotipo simile a quello della ipercolesterolemia
familiare.
Sono
incoraggianti i risultati di precedenti sperimentazioni con anticorpi
monoclonali umanizzati (alirocumab e evolocumab). Nel primo lavoro (ClinicalTrials.gov, NCT01763918) si
è osservato che negli eterozigoti l’evolocumab (140 mg ogni 2
settimane o 420 mg al mese per un totale di 12 settimane) è in grado di ridurre
rapidamente del 60% (ma con considerevole variabilità da pz a pz) i livelli di
LDL rispetto al gruppo con placebo ed è ben tollerato. Nessun effetto invece
per gli omozigoti con due alleli nulli del gene del recettore e per un pz con
la forma autosomica recessiva.
Nel
secondo lavoro (ClinicalTrials.gov, NCT01588496) sono stati selezionati omozigoti in terapia con i classici farmaci
per ridurre i livelli lipidici per almeno 4 settimane, ma senza aver avuto
aferesi lipoproteica e sottoposti a sperimentazione a doppio cieco con somministrazione
sottocutanea di 420 mg o placebo ogni 4 settimane per 12 settimane. I risultati
dimostrano che la terapia con l’anticorpo monoclonale è ben tollerata ed è in
grado di ridurre significativamente, rispetto ai controlli, il colesterolo LDL.
Prevention of multiple
pregnancies in couples with unexplained or mild male subfertility: randomized controlled
trial of in vitro fertilisation with single embryo transfer or in vitro
fertilisation in modified natural cycle compared with intrauterine insemination
with controlled ovarian hyperstimulation. BMJ 2015;350:7771. Ricerca di
una sperimentazione open label olandese (i primi due AA studenti PhD, ndr) che
vuole confrontare i risultati della fertilizzazione in vitro (3 cicli) con
trasferimenti di singolo embrione (1), della fertilizzazione in vitro in ciclo naturale modificato (6
cicli)(tecniche invasive e costose)(2) e della inseminazione
intrauterina con iperstimolazione ovarica controllata (6 cicli)(3) sulla salute
dei figli in coppie con prognosi non favorevole di concepimento naturale e con
subfertilità maschile. L’obiettivo primario era di gravidanza singola e nascita
di figlio sano e concepito entro 12 mesi. Secondario: nato vivo, gravidanza,
gravidanza multipla, tempo impiegato, complicazioni, morbilità e mortalità
neonatale.
Stessi
risultati dei tre rami sperimentali di nascita di figlio sano e tempo per
ottenere la gravidanza (rispettivamente 8.04 mesi, 8.32 mesi e 8.93 mesi), con
analoga bassa probabilità di gravidanze multiple.
Quindi
prima scelta: inseminazione intrauterina con iperstimolazione ovarica
controllata.
Assisted reproductive
technology has low complication risk, US data show. BMJ 2015;350:h37. Commenta lavoro di altra
rivista (Safety
of assisted reproductive technology in the United States, 2000-2011. JAMA 2015;313:88) sulle poche complicazioni di ART, la
più comune è la sindrome da sovra stimolazione ovarica. Quindi ora si sta
applicando una minor aggressività farmacologica per la stimolazione ovarica e
l’acquisizione degli oociti avviene per via transvaginale invece che laparoscopica.
Outcomes improve in babies
conceived by assisted reproduction, Nordic study shows. BMJ 2015;350:h371. Commento di un lavoro (Trends in
perinatal health after assisted reproduction: a Nordic study from the CoNARTaS group.
Hum
Reprod January 20 2015) che confronta negli ultimi
20 anni la frequenza di eventi sfavorevoli sul prodotto del concepimento da
ART: natimortalià, che ha raggiunto i livelli del concepimento naturale, e la
prematurità. Secondo gli AA questo è dovuto principalmente al trasferimento di
un solo embrione (non ci voleva molto ad evitare l’impianto multiplo vero? Ndr).
Glibenclamide, metformin,
and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and
meta-analysis. BMJ
2015;350:h102. Meglio l’insulina o la metformina.
Which oral hypoglycaemic for gestational diabetes? BMJ 2015;350:h177.
Gli ultimi studi favorirebbero l’uso della metformina sul glibenclamide, ma
bisogna saperne di più.
Gastro-oesophageal reflux
disease in children: NICE Guidance. BMJ 2015;350:g7703. Linee guida
per una patologia che frequentemente ci viene segnalata nei bambini che vediamo
in consulenza genetica (meglio sapere cosa si può fare, oltre a cercare la
causa della patologia di base e fornire una più completa consulenza genetica,
ndr).
Impact of a behavioural
sleep intervention on symptoms and sleep in children with attention deficit hyperactivity
disorder, and parental mental health: randomised controlled trial. BMJ 2015;350:h68.
Anche qui meglio
sapere cosa fare e consigliare, oltre a cercarne la causa per il counseling. Un
breve e preciso intervento in ambito di cura primaria o secondaria migliora
lievemente la gravità della sintomatologia, il ritmo sonno-veglia e la qualità
di vita del bambino, miglioramenti che durano mesi dopo l’intervento.
Sleeping on stomach is
associated with sudden death in epilepsy, study finds. BMJ 2015;350:h333.
Ancora per avvisare i nostri pz con epilessia e le loro famiglie che è meglio
che dormano supini.
Sharing clinical trial data
should become the “expected norm” US panel says. BMJ 2015;350:h240.
I risultati di sperimentazioni cliniche devono essere condivisi, riferisce una
commissione USA dell’Institute
of Medicine. Tentando di precisare anche come e quando. Ma le cose non sono
semplici, vi sono diversi interessi in ballo, anche di chi fornisce i fondi di chi
organizza la sperimentazione (a cui va riconosciuta la paternità) e, non
ultima, la privacy dei pz (che devono sapere, prima di partecipare, che i
risultati saranno resi rapidamente pubblici). Ovviamente vorremmo tutti sapere
appena possibile, soprattutto per sperimentazioni con risvolto importante per
la salute. Ma chi organizza una sperimentazione deve organizzarsi e concordare
con un organo imparziale cosa vada reso pubblico.
IMMAGINI
Intracranial
Arteriovenous Malformation. NEJM 2015;372:E4. Images in Clinical medicine. Maschio
di 28 anni con una storia di emorragie intracraniche spontanee da malformazioni
artero-venose con esito in emiplegia. Identificata anche una malformazione a-v
retinica in OD.
ZIBALDONE
***
The effects of bilingualism
on the white matter structure of the brain. PNAS 2015;112:1334. Parlare precocemente due lingue e mantenerle comporta
modificazione di lunga durata delle strutture cerebrali misurabili, inclusi
tratti della sostanza bianca. In questo studio si è voluto verificare cosa
succede se l’apprendimento della seconda lingua (inglese) avviene più tardivamente
(età media 10.15 anni, DS 4.17 anni) e poi ambedue vengono usate attivamente.
Risultati che sottolineano i benefici effetti dell’apprendimento delle lingue,
ma con una full immersion nella seconda lingua (non appresa saltuariamente e
male come avviene nella nostra scuola, ndr).
Should doctors encourage
patients to record consultations? BMJ 2015;350:g7645. E se il pz
richiede di registrare la consultazione medica, ad es. con uno smartphone? Come
reagiresti? Head to Head con parere favorevole e parere contrario (parere
personale, sarei imbarazzato, meglio una relazione scritta fedele, sintetica e
chiara, ndr).
Science and satire. Nature 2015;517:243. In Francia nel 1766 Jean-François Lefebvre è stato l’ultimo
ad essere “giustiziato” per blasfemia perchè non si era tolto il cappello al
passaggio di una processione religiosa. Ma la Francia poi è stata la prima
nazione in cui è stata eliminata la tirannia dell’autorità religiosa, pratica
che si è poi diffusa ad altre nazioni, ma non tutte, come abbiamo visto.
L’editoriale sottolinea che l’attacco terroristico a Parigi è stato in realtà
un attacco ai valori fondamentali delle società libere e democratiche e che i
ricercatori con gli umoristi devo insieme combattere l’oscurantismo, sempre e
da qualunque parte provenga. Perché questi valori di libertà non sono
conquistati una volta per sempre, ma vanno difesi giorno dopo giorno. E la
scienza insieme alla libertà crea società libere e creative.
Computer-based
personality judgments are more accurate than those made by humans. PNAS
2015;112:1036. Giudicare le caratteristiche della
personalità degli altri è un componente essenziale della vita sociale. Si usano
questi giudizi per prendere decisioni a breve (eleggere un presidente) e a
lungo termine (sposarsi). Più accurato è il giudizio migliori sono le decisioni
che possiamo prendere. E tale giudizio può essere ben formulato anche solo
vedendo un video di una persona. Lo studio confronta l’accuratezza di giudizio del
computer e dell’uomo ricorrendo ad un campione di 86.220 volontari che hanno
completato un questionario di personalità con 100 voci. Le previsioni del
computer basate su un footprint digitale generico (Facebook Like)(70.520
partecipanti) sono più accurate di quelle dei partecipanti a Facebook Friends.
E hanno maggior accuratezza nel prevedere i comportamenti come l’uso di
sostanze (droghe?), attitudini politiche e salute (non ho capito bene come
hanno fatto, non ho dimestichezza con Facebook, ndr).
Hidden costs of
infection: Chronic malaria accelerates telomere degradation and senescence in
wild birds. Science 2015;347:436.
Le malattie infettive sono un importante fattore della selezione sessuale e
della vita dell’uomo e degli animali. Sappiamo l’effetto della malattia acuta
negli animali selvatici. Poco si sa invece dell’effetto su questi animali della
sua cronicizzazione, in particolare sulla fitness darwiniana, e dei meccanismi
patogenetici. E’ stata studiata per 25 anni una popolazione di cannareccioni
(Acrocephalus arundinaceus) selvatici in Svezia, passeri che si riproducono in
Eurasia e passano l’inverno (beati loro, ndr) in Africa tropicale. Si è
osservato che l’infezione cronica malarica di basso livello ne riduce la vita
ed anche il numero e la qualità dei figli. I dati biologici portano a
concludere che tali effetti sfavorevoli siano mediati dalla degradazione dei telomeri
che sono più corti, effetto anche documentato in esperimenti di infezione
controllata prodotta in uccelli in cattività. Quindi l’infezione cronica ha
effetti avversi che si accumulano e alla fine riducono la qualità fenotipica e
la fitness con figli che hanno telomeri più corti.
Turtles’
magnetic attraction to home. Nature 2015 22 January;517. Si sa che le tartarughe marine (Caretta caretta)
navigano nell’oceano usando il campo magnetico terrestre per tornare al nido
dove sono nate. Nel lavoro su Curr.
Biol. 2015;25:392 Evidence for geomagnetic imprinting and magnetic navigation in the natal homing of sea turtles)(non ho il testo intero, ndr) si
osserva che la localizzazione del nido ad ogni stagione dipende dalla forza e
dalla direzione del campo magnetico in ogni sede. Nelle stesse aree dove le
segnature magnetiche divergono nel tempo i nidi sono posti lontano uno
dall’altro, quando invece convergono i nidi sono vicini. Questo significa che
per queste tartarughe l’imprinting magnetico ha un ruolo importante nel farle
“tornare a casa”. Probabilmente questo vale anche per altri animali, come gli
uccelli, che si orientano con il campo magnetico terrestre.
Chicks with a number sense. Science 2015;347:647. Commento di un curioso articolo (Number-space
mapping in the newborn chick
resembles humans’ mental number
line. 534)(AA italiani) in cui si prova che anche i pulcini a 3
giorni di vita contano da sinistra a destra. Lo stesso nell’uomo che ordina
mentalmente i numeri con i più piccoli a sn e i più grandi a ds. Questo
significa che questa rappresentazione è innata e condivisa, non culturale come
si pensava.
A European postdoc for the family. Science 2015;347:346. Confronto USA ed Europa sul sostegno alla
famiglia quando ambedue i genitori lavorano. Vinciamo noi (in questo caso l’Austria).
Bioingegnere donna americana che ha vinto una borsa di studio di 2 anni di Whitaker International postdoctoral scholarship in
bioengineering in Austria. Il marito, ingegnere meccanico che parla bene il
tedesco, ha lasciato il suo lavoro e se ne è cercato un altro in Austria. Non
programmato si ritrovano “gravidi” e hanno toccato con mano la differenza tra
Europa e USA dell’attenzione e della protezione che c’è in alcune nazioni
europee per la gravidanza e il nato, per la madre e il padre che vogliono
assentarsi per mesi dal lavoro mantenendo il loro stipendio. E’ un grazie
all’Austria da parte di questa coppia (commovente e che fa pensare a quanto
siamo fortunati in Europa, ma non tutti però come ben sappiamo, ndr).
