Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e
Umana e di interesse generale del mese di Marzo 2015
(Spigolature) che hanno attirato la
mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British Medical
Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature
Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature
Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.
DA NON PERDERE
Origins of narcissism in children. PNAS
2015;112:3659. Tutti sappiamo del mito di Narciso,
che ha dato il nome ad un comportamento talora estremo, il Disturbo
narcisistico di personalità. Ma il narcisismo più comunemente è una
caratteristica della personalità che nella popolazione generale varia da
persona a persona. Il narcisista si sente superiore agli altri, immagina per sé
successo e pretende dagli altri una considerazione speciale, e quando si sente
umiliato diventa aggressive e violento. Ma da dove viene questa caratteristica?
Due teorie: l’apprendimento sociale (da sopravalutazione dei genitori) o
psicoanalitica (da mancanza di calore da parte dei genitori). Si dimostra che
il bambino narcisista è il risultato della sopravalutazione dei suoi genitori
che credono che sia più speciale e che si meriti più degli altri attenzione. Al
contrario l’alta stima di se stessi è coltivata dal calore che i suoi genitori
gli riservano, l’amore che esprimono e l’apprezzamento verso il loro figlio, e
non dalla sua sopravalutazione. Questo dimostra che il narcisismo in parte nasce
da precoci esperienze di socializzazione e suggerisce che interventi di
training sui genitori possono impedire lo sviluppo del narcisismo e ridurne i
costi sociali (ognuno di noi può provare che questa
Training on trials: Patients taught the language of
drug development. Nature Medicine
2015;21:209.
Vi è la necessità che i pazienti e le famiglie possano parlare con le compagnie
che producono farmaci in modo da diventare partner e non solo utilizzatori. Si
parte, come sempre da un esempio pratico e fortunato di una donna macedone con
Gaucher, la cui terapia costa ogni anno 200.000 €, ma che ha avuto la fortuna di avere, con l’aiuto del
suo medico curante, il farmaco gratis dai 7 anni sino ad ora (29 anni) tramite
il programma Cerezyme Emergency Treatment. Per aiutare i pz con malattia rara e
le loro famiglie ad essere informati sulla ricerca preclinica in corso, sulle
sperimentazioni cliniche e sul loro esito sono stati organizzati corsi di
training da un consorzio europeo di 30 diverse organizzazioni (European
Patients’ Academy on Therapeutic Innovation EUPATI)(http://www.patientsacademy.eu/index.php/it/).
Lo scopo è quello di coinvolgere i partecipanti nella ricerca clinica in
accordo con le compagnie farmaceutiche, partecipando non solo come pz ma anche
come revisori di protocolli clinici, o come referenti per altri pz con la
stessa patologia. Ma per fare questo occorre una preparazione ed è quello che
EUPATI si accinge a fare (dall’Ottobre 2014). Questi corsi durano 15 mesi, sono
gratuiti e in gran parte online con 2 workshop a Barcellona, esami periodici e
certificazione finale. Anche in USA ci si sta organizzando per coinvolgere
nella preparazione della sperimentazione clinica i pz per migliorarne
l’applicabilità.
Per i pediatri della terapia intensiva neonatale e per i neonatologi.
Mother’s voice
and heartbeat sounds elicit auditory plasticity in the human brain before full
gestation. PNAS 2015;112:3152.
Si sa che le prime esperienze fetali sono il battito cardiaco e la voce materna,
ma non si sa l’effetto che queste hanno, se ne hanno, sul SNC fetale.
Esperimento: gli AA hanno fatto sentire nel primo mese di vita per 3 ore a 21
bambini prematuri (25-32 sg) una registrazione della voce e dei battiti
cardiaci materni, adattata come se fossero rumori percepiti in utero.
All’ecocerebrale a 1 mese i bambini esposti ai suoni materni avevano una
corteccia uditiva bilateralmente più grande rispetto ai bambini di controllo
esposti ai rumori di fondo ospedalieri. Tale effetto è risultato specifico per
la corteccia uditiva, non per altre strutture come il corpo calloso. Si
ipotizza che l’esposizione ai suoni materni dei neonati possa preparare
adeguatamente il loro SNC allo sviluppo uditivo e al linguaggio, soprattutto
nei prematuri (attenzione all’ambiente e ai rumori delle stanze di degenza dei
prematuri, ndr).
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri,
Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL,
Medici della riproduzione, Patologi ecc.).
Sudden cardiac death in
athletes. BMJ
2015;350:h1218. La morte improvvisa di atleti è in genere dovuta a
cause cardiache: se di età inferiore a 35 anni da malattie genetiche (elencate
nel lavoro) o acquisite (abuso di farmaci, trauma toracico, miocardite virale,
dissezione aortica); in gran parte dei casi miocardiopatie; se di età superiore
a 35 anni da malattia coronarica. Può essere il primo episodio che esita nella
morte o essere preceduto da segni come sincopi, dolore toracico, improvvisa
aritmia ventricolare. Nel 30% delle morti improvvise di atleti non si trova la
causa, e si deve verificare l’anatomia e la funzionalità cardiaca dei familiari,
e nel 50% dei casi si trova la causa. Ci sono anche evidenze che l’intensa
attività fisica favorisca la morte improvvisa. Prevenzione: screening medico
accurato degli aspiranti atleti che comprende anamnesi familiare, ECG con 12
derivazioni (nel dubbio test da sforzo. Holter e RM cardiaca). In Italia tale programma
è operativo dal 1982 e ha portato nel Veneto, pur con la limitazione di studi
retrospettivi e con pochi numeri, ad una riduzione dell’89% delle morti
improvvise. Ma in altri studi il potere diagnostico preventivo è risultato
molto minore. La review clinica prosegue con le raccomandazioni internazionali
per la prevenzione (Fig. 2 ), primaria o secondaria (stile di vita per coloro a
rischio) tra cui la disponibilità ma anche la capacità di usare di
defibrillatori (in Giappone ed in Austria chi fa la scuola guida segue uno
specifico corso di uso del defibrillatore, per favorire quella che viene
chiamata “catena
della sopravvivenza”).
Arrhythmogenesis
in a catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia mutation that
depresses ryanodine receptor function. PNAS 2015, March 16:E1669. La Tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica è
una sindrome aritmogena caratterizzata da aritmie cardiache con rischio di
morte stimolate da esercizio fisico e stress emotivo. I pz. non hanno anomalie
cardiache e possono presentare fibrillazione ventricolare o morire senza alcun
segno premonitore. La malattie è geneticamente eterogenea, in buona parte dei
casi si tratta della CPVT1 (MIM #604772) da mutazione del gene RyR2 (recettore rianodinico
cardiaco) che codifica un canale del Ca che rende possibile la contrazione cardiaca.
Ci sono mutazioni malattia con acquisizione di funzione o con perdita di
funzione. E’ stato preparato un modello animale, topo eterozigote, per una
mutazione con perdita di funzione nota nell’uomo che rende il canale del Ca
poco attivo e che ha consentito di individuarne il meccanismo patogenetico.
Per tutti ma
soprattutto per i neurologi:
Epilepsy: new advances.
Lancet 2015;385:884. Review. Negli ultimi 10 anni sono stati fatti molti progressi
nella comprensione della fisiopatologia delle epilessie e dei fattori che hanno
un effetto sul suo decorso (anche se, come dice Nature Outlook sottoindicato,
non si riesce ad individuare la causa nel 60% dei casi, ndr). E’ stato così
possibile rivedere i criteri clinici per la terminologia e diagnostici di
questa comune malattia. Un terzo dei pz sono resistenti alla terapia, questo
nonostante la disponibilità ora di molti farmaci per controllare le crisi (vedi
Tab. 1 e 2 con elenco dei farmaci di prima scelta, indicazione e effetti
sfavorevoli, quelli nuovi e le sperimentazioni cliniche in corso). L’opzione
chirurgica, riservata ad un piccolo numero di pz farmacoresistenti, è efficace
in oltre il 50% dei casi. Ma la qualità di vita dei pz non è ancora ottimale e migliorarla
è necessaria la collaborazione di tutti (vedi anche Epilepsy:
redefining the boundaries. Lancet 2015;4:8 tra le Spigolature Gennaio 2015, Epilepsy. Nature 2014;511:S1,
selezione Articoli Luglio 2014, e Premature mortality in epilepsy and the role of psychiatric comorbidity:
a total population study. Lancet 2013;382:1646)(Spigolature Nov 2013).
Focus on epilepsy. Nature Neuroscience 2015;18:317. Editoriale con Review e Perspective sui meccanismi
recentemente identificati che causano e che cronicizzano il fenomeno epilettico.
Pathway-driven discovery of epilepsy genes. Pg. 344
sui nuovi geni dell’epilessia, che coinvolgono l’eccitabilità neuronale e
l’inibizione sinaptica, favorendo la comprensione dei network funzionali,
conoscenze utili per la diagnosi e l’individuazione di nuove terapia (ora non
sempre o completamente efficaci).
Molecular
mechanisms of epilepsy. Pg. 367 sui meccanismi molecolari
dell’epilessia.
Microcircuits and their interactions in epilepsy: is
the focus out of focus? Pg.
351. Microcircuiti che regolando la diffusione delle
convulsione costituiscono degli interessanti target per interventi terapeutici.
Sono disponibili modelli animali dell’epilessia
(Animal models in epilepsy research: legacies and new directions. Pg. 339), storicamente di roditori, che hanno
contribuito a chiarirne alcuni aspetti patogenetici, ma che in alcune aree non
sono idonei per studi comparativi con l’uomo. Sono stati quindi sviluppati
modelli di animali con lo zebrafish e la Drosofila che hanno il vantaggio di
essere di piccole dimensioni e di prole numerosa idonei quindi per la
manipolazione in vivo per
l‘individuazione di nuovi farmaci.
Ma oltre ai modelli animali per studiare come si producono le
crisi convulsive è possibile ricorrere alle cellule staminali da cellule dei pz,
possono essere utili non solo per comprendere i meccanismi molecolari ma anche
per la terapia (Reprogramming
patient-derived cells to study the epilepsies. Pg.
360).
Beyond the hammer and the
scalpel: selective circuit control for the epilepsies. Pg. 331. Il “martello” (terapia farmacologica tradizionale)
per alcune forme di epilessia non funziona (globalmente in un terzo dei casi) e
comunque comporta effetti collaterali. Per alcuni pz si può ricorrere allo
“scalpello” chirurgico”, intervento non reversibile, non senza complicazioni e
per questo viene applicato tardivamente (dopo 10-20 anni) e infine non sempre
efficace, infatti a 10 anni di distanza dall’intervento in meno della metà dei
casi non si osservano più crisi convulsive. Più promettente è l’optogenetica
che consente di studiare il fenomeno convulsivo e l’epilessia con una
risoluzione mai raggiunta dei circuiti neuronali e che potenzialmente può
costituire un’efficace terapia.
Sempre per i Neurologi, ma anche per tutti per
mantenere, in questa nostra Medicina così frammentata e tecnologica, la
capacità di fare una diagnosi differenziale:
Case 9-2015: A 31-Year-Old Man with Personality
Changes and Progressive Neurologic Decline. NEJM
2015;372:1151.
Uomo di 31 anni con cambio di personalità con aspetti anche psichiatrici e progressivo
declino neurologico. Dopo mesi applicata una valutazione neuro-comportamentale
che ha rilevato lieve parkinsonismo, disfunzione dell’attenzione ed esecutiva,
difetto di memoria, anomia (mancanza di norme) e assenza di affettività. RM
cerebrale grave atrofia focale del lobo temporale anteriore sn con modesta
atrofia dei lobi fronali. EEG normale. In DD errori congeniti del metabolismo
ad insorgenza tardiva e malattie degenerative sella sostanza bianca (ora
proseguite voi, ndr).
Per gli Ostetrici:
Placenta
project. Nature 5 March 2015. Dice
la nota (go.nature.com/ohtjm5)
che sta venendo alla luce un organo misterioso ma importantissimo come la
placenta grazie a un investimento di NIH di 41.5 milioni di US$. Saranno
finanziati 8 team di ricerca con il compito di sviluppare mezzi per monitorare
in tempo reale la placenta, per verificare indirettamente lo stato di salute del
feto. Molti di questi fondi sono quelli che provengono dai fondi previsti per
il National Children’s Study, progetto cancellato lo scorso Dicembre (Ambitious
children’s study meets disappointing end. Science 2014;346:1441)(Spigolature Dicembre 2014).
Ostetrici
e non:
***
Clinical applications of preimplantation
genetic testing. BMJ 2015;349:g7611.
Stato dell’arte sui test genetici preimpianto. Storia, presente e futuro della
diagnosi genetica preimpianto (biopsia cellulare di embrione a rischio di anomalia
genetica ereditata da uno o da entrambi i genitori) e screening genetico
preimpianto (biopsia cellulare di embrione da genitori normali con ricerca di
aneuploidia). L’informazione che se ne ricava serve per indicare quale embrione
è idoneo per essere trasferito in utero. Mentre la diagnosi genetica
preimpianto è ormai ritenuta clinicamente appropriata e diffusa per molte
malattie genetiche, il ricorso allo screening genetico preimpianto per le
aneuploidie rimane ancora controverso. I ricercatori ritengono che potrebbe
essere utile ma occorrono più dati per la sua validazione. Secondo il rapporto
del consorzio della Society of Human Reproduction and Embryology
Preimplantation Genetic Diagnosis negli ultimi 10 anni di 27.630 cicli di
fertilizzazione in vitro stati sottoposti
al test preimpianto, con l’applicazione dello screening nel 61% dei casi e di test
genetici per la restante parte. Vengono presentate per la diagnosi preimpianto
le indicazioni, come malattie mendeliane e anomalie cromosomiche strutturali bilanciate
nei genitori, le tecniche diagnostiche e alcune difficoltà di individuazione
delle anomalie. Analogamente per lo screening genetico, il ricorso alla FISH,
array-CGH e SNP, real time PCR e NGS, con vantaggi e svantaggi. Vengono anche
discussi i possibili errori diagnostici dovuti allo stadio in cui si effettua
la biopsia (meglio la blastocistica), a fattori biologici, tecnici e
metodologici (Box 3).
Informed Consent and the First Amendment. NEJM
2015;372:1275. La Corte suprema USA nel 1992 ha confermato la necessità per
i medici di fornire informazioni che incoraggino la donna a riconsiderare la
sua decisione di abortire, senza che questo causi per lei un “undue burden” (peso indebito).
Ora la Corte suprema è chiamata a intervenire nuovamente sul consenso informato
per una decisione delle Corti di Appello del Quarto circuito (distretto
giudiziario) che contrasta con altre decisioni. Il Quarto circuito è
intervenuto sullo statuto del Nord Carolina (Display of Real-Time View
Requirement), che richiede che il medico che esegue un’ecografia fetale renda
edotta la pz di quello che il medico fa e di quello che vede. La donna può coprirsi
gli occhi e chiudersi le orecchie ma il medico deve spiegare comunque. La
relativa Corte di appello è intervenuta perché questo statuto viola il Primo
emendamento (oltre al buon senso, ndr)(il Primo emendamento della Costituzione USA prevede la terzietà della legge rispetto al culto della religione, nonché la libertà di parola e stampa; il diritto di
riunirsi pacificamente; e il diritto di appellarsi al governo per correggere i
torti). Lo
stato è interessato a regolare la pratica medica, favorire le cure efficaci e
sicure, fare in modo che il pz abbia tutte le informazioni per prendere le sue
decisioni riguardo alla salute. La Corte nel contestare quanto dice lo statuto
fa presente che questo obbliga il medico a scoraggiare l’aborto, ma il medico
non deve essere tenuto a fare da portavoce dello stato. Il consenso informato
consente al pz di prendere una decisione informata, il ruolo del medico dovrebbe
essere quello di adattare quello che dice alle preferenze e alle necessità del
pz (questo è il principio base del counseling genetico, ndr) e non di favorire le
scelte che lo stato vorrebbe fossero fatte. Una legge che dice esattamente
quello che il medico deve dire, indipendentemente da quello che sente e pensa
il pz, “make a mockery (parodia) of informed consent and patient autonomy” e
“Protection of patients’ rights should not be used as a pretext to promote
partisan political purposes in the examining room”.
Can patients use test results effectively if they have direct access? BMJ 2015;350:h673. Head to head di una questione ricorrente in BMJ.
SI’. Tradizionalmente i dati clinici e i risultati
dei test sono comunicati dal medico che è in grado di interpretarli e inserirli
nel contesto generale del pz. Ma l’accesso ai dati da parte del pz è un dato
positivo soprattutto per quelli cronici e migliora il rapporto medico-pz. In
più sono numerosi i casi di risultati comunicati al medico e poi non trasmessi
al pz o addirittura sottovalutati dal medico stesso. Sono state prese nel 2014
sia in USA (Dep.
Health Human Services) che dal NHS UK iniziative per informare del risultato
del test non solo il medico ma anche il pz. Un punto importante rimane quanto
viene spiegato al pz prima del test. Se è stato fatto bene l’esperienza dice
che il pz è soddisfatto e che raramente ricorre ad altre fonti (internet es.).
E un altro buon risultato sulla relazione medico-pz è la disponibilità che il
pz contatti il medico tramite un consulto diretto o usando altre vie (telefono,
internet).
NO. Chi è favorevole non può trascurare
il fatto che ci sono pz che non hanno le capacità di capire, anche perché la
risposta non è preparata per il pz ma per il medico inviante e talora nel
referto non ci sono valori di riferimento o commenti. E ci sono anche studi che
dicono che anche se ci sono valori di riferimento la comprensione dei pz è
piuttosto bassa e comunque non indirizza all’azione. E poi un dato va visto nel
contesto più generale e clinico. Occorrerebbero allora referti più chiari
(dedicati al pz? Ndr) perché “data that are not understood will always remain
data unused”.
Insulin
resistance in brain alters dopamine turnover and causes behavioral disorders. PNAS
2015;112:3463. Interessante possibilità di prevenire
la patologia cognitivo-comportamentale correlata con l’età nel diabete m.
resistente all’insulina. Ricorrendo al topo con un knockout specifico cerebrale
del recettore insulinico (NIRKO mice) risulta che tale condizione è associata
ad un’alterata funzione mitocondriale ed espressione di monoaminoossidasi
(MAO)(che sappiamo essere associati a varie malattie psichiatriche) ed
aumentato turnover dopaminico nel sistema mesolimbico. Tale effetto può essere
risolto ricorrendo agli inibitori MAO, noti antidepressivi. Questi risultati
sottolineano quindi un relazione potenziale tra resistenza insulinica centrale
e disturbi comportamentali.
CFTR and
sphingolipids mediate hypoxic pulmonary vasoconstriction. PNAS 2015
March 17:E1614. La vasocostrizione ipossica polmonare
(HPV) è un meccanismo fisiologico di protezione dell’ipossiemica sistemica, ma se
cronica può portare all’ipertensione polmonare. In questo studio si dimostra
che gli sfingolipidi hanno nella HPV un duplice ruolo come mediatori di segnale
che dipende dalla presenza di CFTR, proteina del gene che è mutato nella
Fibrosi Cistica. Quindi è stato identificato un meccanismo responsabile della
ipossiemia in questa malattia.
Forced Vital Capacity in Idiopathic Pulmonary Fibrosis —FDA Review of
Pirfenidone and Nintedanib. NEJM 2015;372:1189. La capacità vitale forzata (volume totale di aria
espulsa in un'espirazione forzata partendo da un'inspirazione completa)(FVC) è
ridotta nella fibrosi polmonare idiopatica, malattia devastante da causa non
nota per la quale l’unica terapia era il trapianto di polmone. Nell’Ottobre
2014 la FDA ha approvato due farmaci Pirfenidone (che agisce sui pathway
anti-infiammatori e anti-fibrotici con meccanismo non noto) e Nintedanib (inibitore
tirosin chinasi) che influenzano positivamente la FVC in questa malattia. Viene
fatta la storia del lungo processo di approvazione dei due farmaci e
dell’efficacia, con un effetto di rallentamento del processo di riduzione di
FVC. Ora la questione è se usarli isolatamente o contemporaneamente.
STATISTICAL
QUESTION
Standard deviation or the
standard error of the mean. BMJ
2015;350:h831. Si è volute valutare l’effetto della dieta con
basso indice glicemico durante la gravidanza per donne non diabetiche a rischio
di macrosomia fetale (neonato con > 4kg di peso)(precedente nato
macrosomico). Sperimentazione randomizzata con 372 a dieta e 387 con dieta
normale. I parametri controllati sono il peso neonatale e la crescita ponderale
materna in gravidanza. Caratteristiche iniziali delle trattate: BMI 26.8 (DS
5.1), controlli 26.8 (DS 4.8).
Osservata una
differenza non significativa di peso neonatale maggiore per madri in dieta.
Invece la crescita ponderale materna è significativamente minore nelle trattate
(12.2 con ES 0.23) vs 13.7 (0.25), con una differenza media di -1.35 kg.
Conclusioni nessun effetto della dieta materna sulle dimensioni fetali, mentre
significativa differenza di crescita di peso per quelle in dieta di donne a
rischio di macrosomia fetale.
Which
of the following statements, if any, are true?
a)
The standard deviation of the BMI quantified the variation in measurements at
baseline for the sample members allocated to a treatment group;
b)
The standard error of the birth weight quantified the variation in measurements
of birth weight in the population;
c) At
baseline, about 66% of sample members had a BMI that was within one standard
deviation of the sample mean;
d) If
the sample size increased, the size of the standard error would be expected to
decrease.
Confidence intervals, P
values, and statistical significance. BMJ 2015;350:h1113. Ricerca
randomizzata con placebo: cerotto con nicotina sino al parto in gravide fumatrici
(>5 sigarette/die) dalle 12-20 sg sino al parto (203 con nicotina e 199 con
placebo). Si è ottenuta astinenza completa nel 5.5% di quelle con nicotina vs
5.1% con placebo (OR 1.08 con IC 0.45-2.60). Il peso medio neonatale era più
alto nel gruppo con nicotina (3.065 g ES 44) vs 3.015 ES 44), con differenza di
50 g (- 71.1-172.3).
Which
of the following statements, if any, are true?
a)
The odds ratio for abstinence until delivery was statistically significant at
the 5% level because the associated 95% confidence interval did not straddle
zero,
b)
The difference between treatment groups in mean birth weight was not
statistically significant at the 5% level because the associated 95% confidence
interval straddled zero,
c) A
95% confidence interval provides a test of the statistical hypotheses at the 5%
level of significance.
IMMAGINI
Pseudopseudohypoparathyroidism.
Lancet 2015;385:1123. Maschio di 37 anni con valvola aortica bicuspide,
corretta chirurgicamente a 31 anni, ricoverato per febbre di lunga durata
associata a dolore mandibolare sn. All’obiettività oltre alla bassa statura (155
cm) notata simmetrica brevità del 4 e 5° dito e dei relativi metacarpi
(nocche), con immagini radiologiche compatibili con Osteodistrofia ereditaria
Albright (belle immagini, tipiche. Ndr). Non ha calcificazioni ectopiche alla
Rx torace e la calcemia, la fosfatemia e il paratormone sono risultati normali,
per cui la diagnosi è stata di pseudo-pseudopoparatirodismo, condizione simile
all’Albright ma senza resistenza al paratormone.
Ambedue sono
dovute a una mutazione con perdita di funzione di una subunità della proteina
Gs codificata dal gene GNAS. Se la mutazione interessa l’allele materno causa
pseudoipoparatoroidismo tipo 1a (MIM #103580), con espressione della proteina
da parte del solo dell’allele paterno, mentre se la mutazione riguarda l’allele
paterno, con espressione della proteina solo da parte dell’allele materno,
causa lo pseudo-pseudoipoparatirodismo (MIM #612463). Quindi un effetto
imprinting. Le cellule tubulari renali esprimono prevalentemente l’allele
materno e così la mutazione dell’allele paterno comporta una normale risposta
renale al PTH. Allora, sembra paradossale ma è ovviamente logico: i figli di
una donna con Pseudo-pseudoipoparatirodismo hanno la probabilità del 50% di
avere Pseudoipoparatirodismo 1a.
E
il nostro pz? Non ha voluto fare il test genetico, riferisce che anche suo
padre era piuttosto basso ma aveva mani normali. E comunque la febbre e il
dolore erano dovuti ad un ascesso di un dente (storia curiosa, ma istruttiva. Ndr).
Segmental
Neurofibromatosis. NEJM 2015;372:963. Bambina di 4 anni con noduli cutanei
al tronco: NF1 segmentale.
Becker’s Nevus. NEJM 2015;372:1249. Ipermelanosi nevoide benigna.
TERATOLOGIA
Statins and
congenital malformations: cohort study. BMJ 2015;350:h1035. Le statine, usate comunemente per trattare l’iperlipidemia
e le complicazioni connesse, sono controindicate in gravidanza in quanto vi
sono pochi dati sulla loro possibile teratogenicità.
In
questo studio di coorte di 1.152 donne (0.13%) che hanno usato statine nel 1°
trimestre di gravidanza la prevalenza dei malformazioni congenite è stata del
6.34% contro il 3.55% di gravide non esposte a tale farmaco (RR 1.79 con IC 95%
1.43-2.23). Il controllo dei fattori confondenti, come il diabete mellito prima
della gravidanza, spiega tale incremento di rischio (RR 1.07 con IC 95%
0.85-1.37).
Quindi
le statine non risultano essere teratogene.
L’Editoriale
è cauto: Statins in pregnancy. BMJ 2015;350:h1484. Lavoro ben condotto ma “single studies
are never enough” e “New safety data
are reassuring, but suspension of treatment is still advisable”.
TERAPIA GENICA/CELLULE
STAMINALI
***
Mongersen,
an Oral SMAD7
Antisense Oligonucleotide, and Crohn’s
Disease. NEJM 2015;372:1104 (quasi tutti AA italiani). Il Crohn è una malattia
infiammatoria caratterizzata da una ridotta attività della citochina con
attività immunosoppressiva TGF- β1 a
causa di alti livelli di un inibitore del segnale TGF- β1, SMAD7. Gli studi
preclinici e la sperimentazione in fase 1 hanno dimostrato che il ricorso ad un
oligonucleotide antisenso per os di SMAD7 ha come bersaglio SMAD7 dell’ileo e
del colon. Presentati i risultati di una sperimentazione clinica di fase 2 a
doppio cieco con dosi diverse del farmaco (Mongersen). Obiettivo principale riduzione
e mantenimento per almeno 2 settimane di un punteggio di attività infiammatoria
specifico (CDA1) con assenza di effetti sfavorevoli al farmaco; quello
secondario la risposta clinica (una netta riduzione del punteggio CDA1).
Risultati: significativa maggior frequenza di remissione e di risposta clinica
nei trattati rispetto ai controlli (EudraCT number, 2011-002640-27)(European Clinical Trials Database). Vedi
anche Editoriale (Oral SMAD7 Antisense Drug for Crohn’s Disease. Pg. 1166) che, pur sottolineando alcuni
aspetti ancora da chiarire, termina così “we have indeed entered a new phase of
Crohn’s disease treatment”.
***
Embryo editing divides
scientists. Nature 519:272. Sottotitolo: “Researchers disagree over whether making heritable changes to genes crosses
an ethical line”. Il gene
editing è una tecnica impiegata per correggere una mutazione, taglia il DNA in
un punto specifico, lo elimina e riscrive in quella sede la corretta informazione
genetica. Le tecniche sono rapidamente migliorate e l’ultima applicabile, CRISPR/Cas9,
è molto facile da usare (vedi Therapeutic genome editing: prospects and
challenges. Nature Medicine 2015;21:121)(selezione Articoli Febbraio 2015).
Il gene editing è applicato nelle cellule somatiche, come ad es. per rimuovere
una gene dai globuli bianchi che codifica un recettore che consente all’HIV di
entrare nella cellula. Ma ora si presenta la possibilità di usare questa
tecnica per modificare il genoma delle cellule uovo e delle cellule uovo
fertilizzate cioè di determinare modificazioni germinali. Sulla sua
applicazione negli embrioni umani gli scienziati sono tutti d’accordo nel
limitare per ora al massimo il ricorso a tali tecniche, ma sono divisi sul
perché. Infatti alcuni dicono che risolti i problemi di sicurezza
l’applicazione di queste tecniche avrà un brillante futuro per l’eliminazione
di malattie devastanti; altri sostengono invece che modificare il DNA di
embrioni in modo tale che queste modifiche possono essere trasmesse nelle
successive generazioni pone dei limiti etici da non superare (vedi commento Don’t edit the human germ line. Nature
2015;519:410 che avvisa che “Heritable human genetic modifications pose
serious risks, and the therapeutic benefits are tenuous”, quindi non vanno
usate nemmeno per ricerca). Ma, come sopra precisato, altri pensano che se si
dimostra che tale tecnica non è dannosa (rischio di produrre altre mutazioni ad
es.) si può applicare anche all’embrione. La diatriba si sposta, come riporta
l’articolo, sulla fecondazione in vitro, la diagnosi e la correzione del
difetto prima dell’impianto dell’embrione. Si propone una conferenza generale
dell’Accademia Nazionale delle Scienze USA con medici, ricercatori e
popolazione per verificare i pro e i contro del germline editing. Ma “i buoi
sono già scappati” perché le cose stanno comunque procedendo rapidamente e
sottovoce si dice che molti articoli che descrivono questa applicazione
terapeutica sono stati inviati per pubblicazione alle principali riviste.
***
Functional
correction in mouse models of muscular dystrophy using exon-skipping
tricyclo-DNA oligomers. Nature Medicine 2015;21:270. Sono già in sperimentazione clinica terapia
basate sullo skipping esonico con oligonucleotidi antisenso (AON) per alcune
malattie neuromuscolari o neurodegenerative (Rectifying RNA splicing errors in
hereditary neurodegenerative disease. PNAS
2015;112:2637 e Rectifier of aberrant mRNA splicing recovers tRNA modification
in familial dysautonomia. Pg. 2664)(Articoli Febbraio 2015)(A rebirth for drisapersen in
Duchenne muscular dystrophy? Lancet Neurology 2014;13:963 e Safety
and effi cacy of drisapersen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy
(DEMAND II): an exploratory,randomised, placebo-controlled phase 2 study. Pg. 987 (Spigolature Ottobre 2014).
Ma
l’uso sistemico di AON non è molto efficace per il suo scarso assorbimento
tissutale e questo è anche confermato dalla scarsità dei miglioramenti clinici
nelle sperimentazioni. Viene presentata una nuova classe di oligonucleotidi
antisenso costituiti da tcDNA (DNA a tripla elica) che mostrano di avere
interessanti ed uniche proprietà farmacologiche e un ottimo assorbimento
tissutale.
In due diversi modelli murini di m.
Duchenne, in cui la mutazione causa di malattia in genere è una delezione con
scivolamento di fase o nonsenso del gene codificante la distrofina, anche se gli
AON non passano la barriera emato-encefalica, se tcDNA sono somministati per
via sistemica recuperano considerevolmente l’espressione della distrofina nel
muscolo scheletrico, nel cuore e, in misura minore, anche nel cervello. Nel
topo viene dimostrato poi un miglioramento dose-dipendente della forza
muscolare e un miglioramento della funzione respiratoria compromessa
nell’animale non trattato. Questa terapia con tcDNA-AON è stata ben tollerata
senza effetti sfavorevoli e potenzialmente potrebbe essere impiegata per quelle
condizioni che richiedono un trattamento multiorgano come il Duchenne e altre
malattie neuromuscolari. Sono in corso sperimentazioni per la sua
tollerabilità.
Anemia: progress in
molecular mechanisms and therapies. Nature Medicine 2015;21:221. Nuove conoscenze su come vengono prodotti i
globuli rossi, sui meccanismi patogenetici alla base delle varie forme di
anemia e sulle nuove terapie. Ne beneficeranno i pz con emoglobinopatia o con
altre malattie dell’eritropoiesi (es. Blackfan-Diamond) o con anemia da
malattia renale cronica, infiammativa o cancro.
I farmaci per trattare l’anemia coinvolgono pathway recentemente
individuati nella produzione di queste cellule, nel metabolismo del ferro,
nell’espressione della famiglia di geni della globina fetale. E anche la
terapia genica con vettore virale e terapie che usano la tecnologia di gene
editing per correggere la mutazione.
A
proposito di costi per la terapia delle malattie rare:
$1-million
price tag set for Glybera gene therapy. Nature Biotechnology 2015;33:217. Sta per essere introdotta nel mercato in Germania la prima
terapia genica approvata in Europa (Uniqure di Amsterdam con partner commerciale
italiano: Chiesi di Parma) per la cura del difetto di lipasi lipoproteica (m.
ad inizio infantile con ripetuti
episodi di dolore addominale, attacchi ricorrenti di pancreatite, xantomatosi
cutanea ed epatosplenomegalia) con Glybera. Al costo di 1 milione di D USA per trattamento. Un’altra terapia genica molto
promettente è quella annunciata al recentissimo American Society of Hematology
meeting di San Francisco dello strepitoso successo della terapia con
LentiGlobin BB305 (Blue Bird Bio, Cambridge Massachussets) per la cura della
Talassemia (sperimentazione Fase 1/2) e ora anche per la grave Falcemia
mediante un vettore lentivirale con trasferimento di cellule staminali
ematropoietiche dello stesso pz trattate. Problema facilmente prevedibile ma
che è rimasto “under the radar” ovunque (personalmente ne ho fatto una proposta
a CD SIGU per il meeting di quest’anno, ndr): chi paga e come?
Che
soluzioni? 1. come sembra per Glybera in Europa, pagamento tutto in una volta;
2. un pagamento protratto negli anni; 3. si paga solo se e come fa effetto nel
corso del follow-up. Ma allora gli effetti dovrebbero essere facilmente
misurabili e questo potrebbe essere per il trattamento della Talassemia che
comporta grossissime spese per le continue trasfusioni di sangue. Il pagamento distribuito
nel tempo potrebbe essere ben accetto per le assicurazioni private USA che non
possono rifiutare pz per condizioni pre-esistenti, spese che in questo caso
sarebbero limitate ad un periodo di vita relativamente breve del loro
assistito. I prezzi: dicono le compagnie che un altro componente del valore
aggiunto è costituito dalla qualità di vita e dal valore sociale della terapia
genica, in particolare quando con un unico intervento terapeutico si evita una
terapia che dura tutta la vita. E’ prevedibile che nel prossimo futuro,
soprattutto per le malattie rare, con una corretta valutazione costo-beneficio,
si riuscirà ad avere un adeguato controllo dei costi di queste terapie.
Reducing the cost of rare
disease drugs. Lancet 2015;385:746. Editoriale di
un commento sul costo dei farmaci per malattie rare (Rare diseases and eff ective treatments: are we delivering? Rare diseases and effective treatments: are we delivering? Pg. 750)(AA italiani). Le varie legislazioni sulle malattie rare hanno fornito incentivi alle
compagnie per produrre farmaci. E in effetti sono stati approvati più di 100
medicine per specifiche malattie. Ma le compagnie hanno compensato il ridotto
numero di pz aumentando eccessivamente i prezzi. Ad es. il costo totale per 20
anni per un pz con Fibrosi Cistica (con mutazione G551D, non
comune, ndr) usando Ivacaftor o per uno con emoglobinuria parossistica
notturna usando Eculizumab è di 8 milioni di $
USA. Insostenibile. Vengono proposti alcuni suggerimenti pratici e fatte alcune
considerazioni. 1. Diagnosi rigorosa e rigorosa aderenza alle specifiche indicazioni,
alle modalità di accertarne l’efficacia del farmaco e gli effetti collaterali e
una riduzione dei costi. 2. Adozione di un registro di alta qualità
continuamente aggiornato di pz con ogni malattia rara che comporta alti costi
per la terapia farmacologica. 3. Infine (most important, ndr) costi non imposti
ma negoziati.
I
farmaci non sono un bene di consumo che puoi acquistare o non acquistare in
base al prezzo, come al supermercato. E non si può rifiutare per motivi
economici ad una persona una terapia per una malattia rara, ma questa deve
essere legalmente prescrivibile. Quindi, come si è pronunciato il Senato USA
nel 2014 a proposito del farmaco per l’epatite C Sofosbuvir (1.000 $ per dose),
“the principle that for any drug there must be proportionality between
production cost and pricing”.
ZIBALDONE
Preventing overdiagnosis:
the myth, the music, and the medical meeting. BMJ 2015;350:h1370. Mito o
realtà, che può comportare un rilevante danno ai pz che vogliamo curare? Da
qualche anno BMJ ha promosso una raccolta di parere su questo argomento. E si
fanno congressi (il terzo) dal titolo come prevenire l’eccesso diagnostico (http://www.preventingoverdiagnosis.net/)(ndr: credo, con l’applicazione
nella pratica medica delle nuove tecniche genetiche, da aCGH a NGS, che come
Genetisti clinici dobbiamo farci la domanda su posta).
Measuring child abuse’s legacy.
Science 2015;347:1408. Si dice che le vittime di
violenza fisica o abuso in età infantile tendono a ripetere tali atti nei loro
figli (il cosiddetto “ciclo di violenza”), con una frequenza che va dal 7 al
70% dei casi, ma per le difficoltà di raccogliere dati ufficiali ed attendibili
mancano dati scientificamente controllati. Questo è il primo ampio studio
longitudinale per verificare come le vittime di abuso durante l’infanzia
trattano i loro figli (Intergenerational transmission of child abuse and neglect:
Real or detection bias? Science 2015;347:1480)
non trova che i genitori che hanno
subito da piccoli violenza siano più proni ad esercitare violenza nei propri
figli, mentre invece l’abuso sessuale e l’abbandono possono in realtà essere
trasmessi alla generazione successiva (3.4% nei controlli vs 7.7% nel gruppo di
persone che hanno subito abuso da piccoli).
Documento sulla necessità di coinvolgere i minori
che sono in fine di vita nella difficile decisione di passare dalle cure attive
a quelle palliative. Involve children with life
limiting conditions in decisions to stop treatment, says new guidance. BMJ
2015;350:h1621, che
commenta un articolo che propone suggerimenti pratici preparati dal Royal
College of Paediatrics and Child Helath (Making
decisions to limit treatment in life-limiting and life-threatening conditions
in children: a framework for practice. Arch Dis Child 2015; 100(Suppl 2):s1. A scanso di equivoci gli AA sottolineano subito che il
documento vuole specificare solo in quali circostanze sia ritenuto eticamente
condivisibile applicare o non applicare terapie che mantengono in vita il
bambino, non situazioni in cui la terapia debba necessariamente essere
mantenuta o tolta, e in quali circostanze sarebbe opportuno evitare al bambino procedure
invasive inappropriate e non invece specificare per quali bambini vadano evitate
appropriate procedure.
SWI/SNF
chromatin remodeling regulates alcohol response behaviors in Caenorhabditis
elegans and is associated with alcohol dependence in humans. PNAS
2015;112:3032. La dipendenza da alcool è un problema
serio, frequente ed ubiquitario. E’ risultato sinora complesso comprenderne le
basi biologiche e i meccanismi di interazione con i fattori ambientali. Le
modificazioni epigenetiche stanno in mezzo tra ambiente e geni; studi in vari
modelli tra cui anche quelli animali fanno pensare che i meccanismi epigenetici
regolino l’espressione genica in risposta all’alcool e che sono associati alla
progressione verso la dipendenza e alla rapida tolleranza all’etanolo, che
porta alla dipendenza,. In questo lavoro si dimostra che nella C. elegans il
complesso SWI/SNF di rimodellamento cromatinico, che modifica lo stato
trascrizionale dei geni bersaglio, è coinvolto nell’organismo adulto e nei
neuroni nello sviluppo della tolleranza acuta all’etanolo. Nell’uomo una
variante allelica di un membro di SWI/SNF è associata alla dipendenza da alcool,
fatto che suggerisce che variazioni di regolazione dei geni bersaglio di questo
complesso possono influenzare le predisposizione a sviluppare dipendenza.
The cigarette catastrophe continues. Lancet
2015;385:938. Perspective
ed Editoriale (What will it take to create a tobacco-free
world? Pg. 915) dai titoli inequivocabili su come si può evitare le morbilità e la
mortalità da fumo e numerosi altri contributi (Deaths and taxes: stronger global tobacco control by 2025. Pg. 918; Progress with the global tobacco epidemic. Pg. 924; Tariana Turia:
looking ahead to a tobacco-free New Zealand. Pg. 937; Global trends and projections for tobacco use, 1990–2025:an analysis of
smoking indicators from the WHO Comprehensive Information Systems for Tobacco
Control. Pg. 966; A tobacco-free world: a call to action to phase out the sale of
tobacco products by 2040. Pg. 1011; The road to effective tobacco control in
China. Pg. 1019; Exposing and addressing tobacco industry conduct in low-income
and middle-income countries. Pg. 1029). Lancet lancia una campagna di un mondo senza
tabacco per il 2024 (e così forse avremo anche le strade un po’ più pulite
senza mozziconi in ogni angolo, anche nei luoghi storici o pacchetti vuoti ed
accartocciati. Ndr).
L’applicazione
della tecnica di genome editing (CRISR e Talen) per produrre insetti resistenti ai patogeni e causa di malattie come la
malaria e la febbre da Dengue. Silencing of
end-joining repair for efficient site-specific gene insertion after
TALEN/CRISPR mutagenesis in Aedes aegypti. PNAS 2015;112:4038.
Per gli
appassionati di storia, i rilievi archeologici delle prime (178 a.C.) fortificazioni
militari romane nell’area di Trieste, le uniche sinora trovate in Italia. Il
campo militare di San Rocco sembra essere il primo insediamento per la città di
Trieste. Early Roman military fortifications
and the origin of Trieste, Italy. PNAS 2015 March 16:E1520.
Dimmi cosa
mangi e ti dirò che sei: per gli appassionati di cucina e per chi si occupa di
obesità c’è l’intero fascicolo di Cell del 26 Marzo dedicato al cibo e alle
patologie correlate, con qualche nota di genetica e di epigenetica.
Biophysics of
Molecular Gastronomy. Cell 2015;161:5.
Food for the
Brain. Pg. 9. Sono necessarie ulteriori ricerche e
nuove tecnologie per combattere la malnutrizione e le malattie associate
all’eccesso di cibo.
Modeling Human
Nutrition Using Human Embryonic Stem Cells. Pg. 12. Le nuove tecniche con organoidi consentiranno di ottenere
cellule staminali e modelli in vitro del sistema gastrointestinale che consentiranno
di studiate la nutrizione umana.
Putting the Balance
Back in Diet. Pg. 18. Conoscere il bilancio dietetico è fondamentale per la
salute. Nuovi avanzamenti nella geometria nutrizionale stanno spiegandoci gli
effetti interattivi dei vari nutrienti sulla salute, durata della vita,
invecchiamento e riproduzione.
Multisensory Flavor Perception. Pg. 24. Vari sensi contribuiscono alla nostra percezione del cibo
e incominciamo ora a capire che la stessa integrazione multisensoriale che
avviene tra udito, visione e tatto ci aiuta a capire come sentiamo i sapori.
Cultivating Healthy
Growth and Nutrition through the Gut Microbiota. Review
Article. Pg. 36. L’importanza del macrobiota nelle prime fasi nutrizionali
nello sviluppo postnatale dell’uomo.
E altri lavori tra cui
I’m Eating for Two:
Parental Dietary Effects on Offspring Metabolism. Review Article. Pg. 93. Oltre ai fattori genetici ed ambientali ora sappiamo che
il metabolismo di ciascuno di noi dipende anche dalla dieta e da influenze
ambientali che hanno riguardato i nostri genitori.
Promoting Health
and Longevity through Diet: From Model Organisms to Humans. Review
Article. Pg. 106. La riduzione del cibo o la restrizione calorica allunga la
vita.
The Hunger Genes:
Pathways to Obesity. Review Article. Pg. 119. Per applicare efficaci interventi
preventivi e terapeutici dobbiamo imparare a conoscere i pathway della
suscettibilità e dello sviluppo dell’obesità.
How to Stop the
Obesity Epidemic? Pg. 173. Sei diversi pareri così sintetizzabili: ricercatore
di Shanghai: Ice breaking, cioè conoscenza dei meccanismi patogenetici;
del Karolinska: Move it and lose it, cioè modificare lo stile di vita
con attività fisica e dieta, e “it may be better to be fit and fat than lean
and lethargic”; Charlton MA: Research, Not Surgery; Harvard: Fat Is
Not Your Enemy! Non tutto il grasso fa male, il grasso
marrone e quello beige proteggono dall’obesità e il diabete, questo nei
roditori; Cambridge: The Secrets of Outliers cioè lo studio genetico dei
fenotipi estremi; Max Planck Brain behind Feeding, cioè la comprensione
dei neurocircuiti che controllano l’assunzione di cibo, la spesa energetica e
il metabolismo glucidico. Quando comprenderemo i vari pathway avremo nuovi
presidi terapeutici. “We are facing an exciting era in obesity research”.
RISPOSTE CORRETTE
Standard deviation or the
standard error of the mean
a, c, d sono vere, mentre b è falsa
Confidence intervals, P
values, and statistical significance
b e c sono vere, mentre a è
falsa.
