Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e
Umana e di interesse generale del mese di Aprile 2015
(Spigolature) che hanno attirato la
mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British Medical
Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature
Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature
Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.
DA NON PERDERE
The cost of
brain structure. Nature Neuroscience 2015;18:619. Commento di un articolo (Family income, parental education and brain
structure in children and adolescents. Pg. 733) sull’effetto che lo stato
socio-economico (educazione, reddito della famiglia) sembra avere sulle
caratteristiche strutturali cerebrali ottenute con neuroimmagini. Sappiamo che
b. di basso stato socio-economico (SES) sono svantaggiati come raggiungimenti
scolastici e lavorativi e che vi è una correlazione tra SES ed alcune
caratteristiche di specifiche aree cerebrali e capacità cognitive. Nessuno però
sinora ha analizzato l’influenza di SES sullo sviluppo dell’intero encefalo
tenendo conto dell’ascendenza genetica (http://pingstudy.ucsd.edu/). In questo
lavoro sono stati studiati 1.099 bambini e adolescenti (3-20 anni) USA di varia
estrazione sociale ed ascendenza e si è visto che l’educazione impartita dai
genitori ed il reddito sono significativamente associati alla superficie totale
cerebrale di alcune regioni frontali, temporali e parietali che sono implicate
nel linguaggio e nelle funzioni esecutive (processi mentali finalizzati all’elaborazione di
schemi cognitivo-comportamentali adattivi in risposta a condizioni ambientali
nuove e impegnative). In particolare il reddito della
famiglia ha un’associazione logaritmica con le variazioni dell’area della
superficie cerebrale. Nei bambini a basso reddito piccole differenze di reddito
corrispondono a relativamente ampie differenze della superficie, mentre nei
bambini a reddito alto simili piccole differenze di reddito comportano più piccole
differenze della superficie. Queste correlazioni sono più rilevanti soprattutto
nelle regioni del linguaggio, lettura, funzioni esecutive e capacità spaziali.
L’area della superficie cerebrale concorda con le differenze socio-economiche
per alcune capacità neurocognitive. Nessuna correlazione con l’etnia (chi si
ricorda della “stupida diatriba del 1930-1969 sul basso QUI degli
afro-americani”? Ndr). Questi risultati ci dicono che il reddito influenza la
struttura cerebrale soprattutto nei bambini più svantaggiati.
(Reddito
di cittadinanza, gente! Ndr).
Opportune note di cautela nell’interpretare questi
risultati: non c’è una dimostrazione diretta causale tra SES e struttura
cerebrale né è stato dimostrato che tale relazione sia permanente. Necessitano
altri studi.
Brain feminization requires active repression of
masculinization via DNA methylation. Nature Neuroscinece 2015;18:690. Nei mammiferi lo sviluppo dell’encefalo assicura, mediante
la femminilizzazione o la mascolinizzazione, un adeguamento della fisiologia
neurale e comportamentale della riproduzione alla costituzione gonadica. La
femminilizzazione è un processo per default indipendente dall’ovaio e dalla
secrezione di steroidi, mentre la mascolinizzazione è mediata dagli steroidi
testicolari fetali nel periodo perinatale (segnalo quello che sapevamo sul
default delle determinazione del sesso, che sembra non corretto vedi
Spigolature di Febbraio 2015: Sex
redefinied. Nature 2015;518:288). Il principale dimorfismo sessuale
dell’encefalo interessa l’area preottica, che ha un ruolo importante nel
comportamento copulatorio maschile e di controllo della secrezione di
gonadotropine dell’ipofisi anteriore.
Nel ratto il normale
sviluppo dell’encefalo richiede il silenziamento selettivo dei geni maschili
nel periodo critico poco prima e poco dopo la nascita. Nel lavoro si dimostra
che nelle femmine subito dopo la nascita nell’area preottica più gruppi
metilici sono attaccati al DNA determinando una riduzione dell’espressione
genica. Iniettando nei ratti neonati di sesso femminile ormone maschile
l’attività degli enzimi responsabili della metilazione (DNA metiltransferasi)(Dnmt)
diminuisce e se si blocca l’attività di questo enzima (KO condizionale di Dnmt3a,
che è una metiltransferasi coinvolta nella metilazione de novo) durante il periodo critico subito dopo la nascita i ratti
femmine hanno un’espressione genica e un comportamento sessuale simile a quello
dei maschi. Questi risultati depongono per una femminilizzazione cerebrale
mantenuta da una soppressione attiva della mascolinizzazione tramite
metilazione del DNA.
Quando si prepara un consenso informato va detto tutto
o solo quello che nel migliore dei casi pensiamo sia opportuno? (personale
interpretazione del commento e del lavoro, ndr). Informed choice in screening needs more than information. Lancet
2015;385:1597. Commento di una sperimentazione randomizzata sul CI prima di
sottoporsi a screening mammario (Use of a
decision aid including information on overdetection
to support informed choice about breast cancer screening: a randomised
controlled trial. Pg. 1642). A 409 donne (48-50 anni) è
stato fornito anche il maggior rischio riguardante l’eccesso diagnostico
(possibilità di falsi positivi) e a 408 donne no. Il 24% di chi ha ricevuto
l’informazione completa ritiene di avere dato un consenso ben informato (il
principale scopo della ricerca) vs il 15% delle donne che avevano ricevuto il
consenso usuale che non includeva il rischio di eccesso diagnostico (differenza
9% con IC 95% di 3-14). Nel Commento si sottolinea che nel CI di tutti gli
esami di screening vanno inclusi non solo i benefici nel sottoporsi
all’indagine ma anche i rischi connessi, sottolineando che non sottoporsi allo
screening è una scelta ragionevole esattamente come quella di sottoporsi. Ma
sappiamo però, sottolinea il Commento, che la comprensione del rischio si basa
principalmente sulle emozioni e che la comprensione cognitiva ha uno scarso
effetto sul processo decisionale.
In
più gli screening vengono proposti dall’autorità sanitaria enfatizzandone i
vantaggi, con il beneplacito dei medici e, per alcune patologie, con l’aiuto dei
giornali che pubblicano dichiarazioni delle celebrità (come per il cancro al
seno), trascurandone sostanzialmente i rischi . Altro aspetto è quello del
sottoporsi allo screening con il classico sistema dell’appuntamento rispetto al
sistema op-in (prima ti informi bene e poi scegli se farlo, ndr). E infine: possiamo
permetterci economicamente un consenso informato personalizzato per gli
screening diretti a persone sane?
La conclusione kafkiana (ndr) del
Commento: “Informed choice remains utopic in our cultural context
and does not solve the fundamental dilemma of screening; is it ethically
acceptable to cause serious harm in some people to improve the prognosis of
others?
Genetic screening could improve breast cancer prevention, study finds.
BMJ 2015;350:h1879. Testing
women for a range of genetic variants associated with breast cancer could help
to identify those at increased risk of the disease (Prediction of
breast cancer risk based on profiling with common genetic variants. J Natl Cancer Inst 2015, April 8;107).
Ovary removal is linked to lower breast cancer mortality in BRCA1
carriers. BMJ 2015;350:2182. Removal of the
ovaries is associated with a 62% reduction in breast cancer deaths among women
with diagnosed breast cancer who carry the BRCA1 mutation (Effect of
oophorectomy on survival after breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation
carriers. JAMA
Oncology 23 Apr 2015).
Clinical trials get practical. Science 2015;348:382. Si pensa comunemente che i
tanti miliardi spesi per testare nuovi farmaci o dispositivi medici serviranno
ai medici per adottare una miglior cura per i loro pazienti. Ma le cose non
stanno proprio così. Da una ricerca infatti risulta che solo l’11% delle linee
guida per la cardiologia erano basate sull’evidenza di sperimentazioni
randomizzate o meta-analisi. Molte sperimentazioni sono limitate infatti dal
numero di partecipanti o mal disegnate, mentre altre non si preoccupano di
quello che i medici vogliono sapere. E anche le migliori e più grosse sono
disegnate per un ristretto tipo di pz e difficilmente i risultati sono applicabili
a tutti gli altri con quella patologia. Le compagnie tendono infatti a porre
stretti criteri di ammissione alla sperimentazione, per avere risultati più
precisi, in cui il farmaco abbia maggiori probabilità di funzionare (un esempio
su tutti: la sperimentazione clinica per l’Atrofia spinale muscolare, ndr) e di
essere approvate. A metà Aprile c’è stato un incontro nell’Università della
Pennsylvania tra statistici, scienziati e medici per cambiare. Abbiamo necessità
di sperimentazioni più pratiche focalizzando più sull’applicazione medica che
sugli aspetti biologici (anche se ovviamente molti ricercatori si oppongono a
quest’ultimo suggerimento). Coinvolgendo di più le donne, le minoranze etniche
e i vari strati economici della popolazione. Rendendo più facile e trasparente
l’analisi dei risultati. In USA alcuni centri di ricerca stanno orientandosi e
ricevendo finanziamenti su “pragmatic
trials”.
The human
prenatal sex ratio: A major surprise. PNAS 2015;112:4839. Commento di
un articolo (The human sex ratio from
conception to birth. Pg. E2102)
sul perché non vi sia alla nascita un rapporto 1:1 maschi-femmine; infatti il 51.3%
dei nati sono di sesso maschile ed è un dato così consolidato e consistente che
quando devia significativamente da questo viene il sospetto di aborto specifico
di un sesso o infanticidio. Ma se la mortalità maschile è maggiore sia in epoca
prenatale (ad es. oltre il 70% degli aborti spontanei precoci è maschio) che
postnatale, allora la sproporzione dei sessi al concepimento deve essere molto
rilevante. Ecco la sorpresa: il rapporto tra sessi subito dopo il concepimento
è 1:1. Ci si è arrivati utilizzando varie fonti: cariotipizzazione con FISH o
con CGH di quasi 140.000 embrioni di 3-6 giorni concepiti mediante procreazione
assistita, aborti provocati, feti indagati con CVS o amniocentesi; nati morti e
nati vivi (USA 1995–2004). Sono state documentate anomalie in oltre il 60%
degli embrioni, e, in accordo con quanto risultava negli aborti spontanei,
significativamente più maschi avevano un’anomalia cromosomica (cromosomi
sessuali ed anomalie del 15 e del 17), anche se biologicamente i numeri non
erano così diversi (il 50.9% degli embrioni con anomalia erano maschi, il 49.3%
degli embrioni normali erano maschi).
Ma
allora se al concepimento i maschi sono al 50% e hanno una maggiore probabilità
di essere abortiti, l’unica spiegazione del loro 51.3% alla nascita si spiega solo
con una maggior mortalità delle femmine durante la vita fetale. E’ stato
studiato il rapporto sessi nel corso dell’intera gravidanza ricorrendo a varie
fonti da cui risulta una processo caotico (eccesso di mortalità maschile nella
prima sg, eccesso di mortalità femminile sino alla 15 sg, eccesso di mortalità
maschile dalle 28 alle 35sg) spiegabile in un certo senso da una selezione
intrauterina. In sintesi vi è un rapporto sessi paritario al concepimento,
variazioni nel corso della gravidanza e comunque una generale maggior mortalità
per le femmine rispetto ai maschi nel corso della gravidanza.
Is precision medicine the route to a healthy world? Lancet 2015;385:1617. Lettera di aspra critica della Medicina di precisione.
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri,
Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL,
Medici della riproduzione, Patologi ecc.).
***
Sudden infant death syndrome
and advice for safe sleeping. BMJ
2015;350:h1989. Ottima review sulla morte improvvisa del lattante.
Attuale definizione
di SIDS: morte improvvisa ed inattesa di un bambino sotto l’anno con inizio
dell’evento letale apparentemente nel sonno e che rimane non spiegato dopo
approfondite indagini che includono una completa autopsia e una rivalutazione
delle circostanze in cui è avvenuto il decesso. L’incidenza di SIDS si è più
che dimezzata dopo un’intensa campagna informativa sui 3 principali fattori di
rischio: la posizione prona nel sonno, il fumo materno e il surriscaldamento.
Ma è comunque intollerabilmente frequente in quanto costituisce circa la metà
delle cause di morti postnatali inattese. In questo lungo articolo vengono
prese in considerazione in dettaglio i meccanismi patogenetici: l’ipotizzato “triplo
rischio”, cioè 1. stress esogeno come la posizione prona nel sonno, il
surriscaldamento, la copertura del capo nel sonno, la condivisione del letto o il
sonno su una poltrona con i genitori (ma è del tutto consigliato che il b.
dorma nella stessa stanza dei genitori, che riduce il rischio di SIDS), 2.
vulnerabilità del bambino, cioè parto pretermine e fumo materno, 3. periodo
critico dello sviluppo come 2-4 mesi di vita. Per la ricorrenza (rischio per
gli altri futuri figli) non ci sono chiari dati, se non un generico rischio
paragonabile a quello delle malattie multifattoriali. Non ci sono dati anche sull’uso
preventivo del monitor di crisi di apnea; se i genitori vogliono tale strumento
devono ovviamente essere ben preparati a sapere che fare.
A zebrafish model of ADHD. Nature Reviews Neuroscience April
2015;16. Segnalazione
dei risultati di una ricerca su un modello animale del Disordine con deficit di
attenzione ed iperattività (ADHD)(Circadian
Modulation of Dopamine Levels and Dopaminergic Neuron Development Contributes
to Attention Deficiency and Hyperactive Behavior. Journal Neuroscience
2015;35:2572. Vedete se volete il commento nella selezione Articoli
dell’Aprile 2015.
In vivo
characterization of chronic traumatic encephalopathy using [F-18]FDDNP PET brain
imaging. PNAS 2015;112:E2039.
L’encefalopatia traumatica cronica (CTE) è una grave malattia neurodegenerativa
con sintomi cognitivi e comportamentali dovuti a traumi cranici. La principale
caratteristica patologica di CTE è l’accumulo di aggregati proteici tau nelle aree cerebrali dell’umore,
delle emozioni e delle capacità cognitive. Non sono definiti criteri clinici
per questa diagnosi. In questo lavoro sono stati sottoposti a PET 14 ex
giocatori professionisti di football americano, attività che sottopone chi
gioca a ripetute concussioni e a rischio quindi di sviluppare CTE. Iniettando a
questi “pensionati” un tracciante tau-sensibile
è stato osservato un accumulo di tau
maggiore rispetto ai controlli e rispetto anche a pz con Alzheimer (talora casi
di Alzheimer possono essere confusi con casi di CTE) nel mesencefalo dorsale e
nell’amigdala, regioni coinvolte nella regolazione del dolore e delle emozioni
negative. Se confermato questo potrebbe essere un metodo di diagnosi precoce e
di controllo della progressione della malattia e di eventuali terapie.
Alternative
splicing of the androgen receptor in polycystic ovary syndrome. PNAS
2015;112:4743. La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)
è una comune endocrinopatia che predispone la donna all’infertilità ed è dovuta
ad un eccesso di androgeni e ad un alterato sviluppo follicolare, in gran parte
da disfunzione delle cellule ovariche granulose (GC). Gli androgeni agiscono
tramite il loro recettore (AR), la cui alta espressione è associata a PCOS. In
questo lavoro si dimostra che due varianti di splicing alternativo di AR nelle
cellule granulose (varianti presenti nel 62% dei pz PCOS), a causa
dell’alterata funzione trascrizionale, alterano il metabolismo androgenico e la
crescita follicolare determinando lo sviluppo dell’ovaio policistico. Quindi lo
splicing alternativo di AR nelle cellule della granulosa costituisce probabilmente
il principale meccanismo patogenetico dell’iperandrogenismo e dell’anomala
follicologenesi della PCOS. Informazioni utili per preparare nuove tecniche
diagnostiche e nuove terapie.
Genetic factors play a role in risk of sexual offending, study finds. BMJ 2015;350:h1903. Da un lungo ed ampio studio utilizzando un database svedese sulle
condanne per crimini sembra che vi sia una tendenza familiari a compiere
aggressioni sessuali, confermando precedenti studi. E con un considerevole
contributo di una predisposizione genetica (Sexual
offending runs in families: a 37 year nationwide study. Int J Epidemiol 2015; published online 8 April;
doi:10.1093/ije/dyv029). Il contributo genetico sembra essere responsabile del 40%
della differenza di rischio rispetto ai controlli mentre per la condivisione
ambientale tale rischio è solo del 2%. Il maschio con un fratello che ha
commesso tale crimine ha un rischio 5 volte più grande di commettere lo stesso
crimine rispetto ai controlli. Il rapporto incrociato (odds ratio) per i maschi
fratelli di un fratellastro criminale è invece di circa 2.
Ma attenzione: mentre il rischio
relativo è alto, le aggressioni sessuali sono infrequenti (0.5% dei maschi, i
numeri per le femmine sono molto piccoli) per cui solo il 2.5% dei figli o dei
fratelli di uno che ha commesso un’aggressione sessuale potrà commettere lo
stesso crimine.
Altra nota di attenzione: gli AA non
dicono che hanno trovato il gene del crimine sessuale ma solo che i fattori
genetici hanno un’importanza rilevante nel determinare un incremento di rischio
di commettere tale atto.
Maternal obesity increases
type 1 diabetes risk in offspring, study shows. BMJ 2015;350:h2252. Commento di un articolo (Maternal
overweight and obesity are associated with increased risk of type 1 diabetes in
offspring of parents without diabetes regardless of ethnicity. Diabetolgia 27 Apr 2015, doi:10.1007/s00125-015-3580-1). Studio svedese da cui
risulta che, come dice il titolo, l’eccesso di peso materno/obesità aumenta il
rischio di diabete mellito 1 (DM1) nei figli, anche quando i genitori non hanno
il diabete. Coorte di 1.263.358
bambini controllati nel periodo 1992 and 2004 i cui dati sono stati paragonati
con il BMI materno nel primo trimestre della gravidanza. Individuati 5.771 b.
con DM1. La frequenza di DM1 tra b. con genitori senza diabete m. e con madri
con BMI ≥30 è di un terzo superiore a quella di b. con madri con BMI normale (incident
rate ratio 1.31 con IC 95% 1.20-3.40, P di tendenza 0.0005). Se la madre o il
padre ha il DM1 o DM2 il rischio di DM1 nel figlio è considerevolmente
aumentato, ma l’obesità materna non fa aumentare tale rischio. Ne consegue che per ridurre la
frequenza di DM1, che è in crescendo in questi anni in molti paesi, è opportuno
il controllo del peso delle donne in età riproduttiva (che come sempre diciamo non
devono fumare, bere o usare droghe e altro. E noi maschietti siamo liberi di
fare quello che vogliamo? Ndr).
Brain disorders? Precisely. Science 2015;348:499. Sottotitolo: Precision medicine comes to psychiatry.
Che
il peso delle patologie psichiatriche sia considerevole lo si può desumere da
un dato: WHO stima in 800.000 suicidi/anno in tutto il mondo in gran parte dei
casi per malattia mentale. E allora può essere utile in queste patologie la
medicina di precisione? Cioè un
approccio più specifico per quel pz con quella malattia, come sta avvenendo per
il cancro, con un’integrazione dei dati clinici con altre informazioni del pz
per scoprire sottotipi della malattia e migliorare l’accuratezza della diagnosi
e il trattamento. Se partiamo dalla definizione già ci si rende conto che il
termine di “malattia mentale” è inadeguato perché ora significa una malattia
che coinvolge il sistema neuronale, cognitivo e comportamentale. Circa 5 anni
fa è partito il progetto NIH di “Precision medicine for psychiatry”. Con
l’iniziativa Research Domain Criteria (RDoC) si
è
voluto modificare l’approccio clinico a queste malattie. Un primo passo è stato
quello di formare sottogruppi omogenei con validità biologica, ad es. con la
tecnica di immagini e di neurofisiologia si è suddiviso l’ADHD in 5 diversi
disordini con iperattività che hanno ciascuno differenti risposte ai
farmaci. Lo stesso per le psicosi ed i
disordini dell’umore usando test cognitivi, immagini e pannelli genomici che
consentono di suddividerle in entità biologicamente differenti. Con terapie non
solo farmacologiche ma anche di altro tipo dalla psicoterapia targeted, come la
terapia comportamentale cognitive che sfrutta la plasticità neuronale
intrinseca per modificare i circuiti cerebrali a terapie non invasive
(stimolazione magnetica transcranica) o invasive (stimolazione cerebrale
profonda).
Non
cè una “magic bullet”, ma con il ricorso alla combinazioni di vari e combinati
interventi mirati si riuscirà a curare con successo queste comuni e debilitanti
malattie.
IMMAGINI
Facial dystonia as depicted in art in the time of Leonardo da Vinci. Lancet Neurology 2015;14;351.
Diagnosi gestaltica: confrontata l’espressione facciale di un dipinto (l’uomo
dagli occhi chiusi) di Giovanni Agostino da Lodi (Pseudo
Boccaccino) del 1.500–06 con quella di una persona con distonia facciale. Molto simile.
Elephantiasis nostras verrucosa. NEJM 2015;350:h2010.
Donna di 55 anni con una storia di 4 mesi di gonfiore e senso di stanchezza
alle gambe. La tireotropina è risultata di 100 mIU/L (vn. 0.3-5.6) e la Tiroxina
libera < 2.0 pmol/L (7.8-14.4). L’ipotiroidismo cronico comporta linfedema
per un ridotto drenaggio linfatico e per l’aumento di albumina nello spazio
interstiziale ed extracellulare. Il linfedema si manifesta con scolorazione
cutanea e deformità verrucosa, iperplasia, ipercheratosi, papillomatosi e alla
fine elefantiasi nota come elefantiasi verrucosa nostra.
STATISTICAL QUESTION
P
values are just the tip of the
iceberg. Nature 2015;520:612. Il sottotitolo dice
che la scienza deve liberarsi dalla cattiva statistica verificando le varie
tappe del calcolo, non solo l’ultimo risultato. Chi usa dati statistici deve
seguire un corso appropriato, così come chi fa il sequenziamento del genoma
deve sapere come funziona il sequenziatore.
What are the odds? BMJ
2015;350:2327. Ricerca
sugli effetti di aggiungere un’infusione di ossitocina al bolo di ossitocina
per controllare la perdita di sangue nel corso di cesareo elettivo a termine di
gravidanza. Lo studio in doppio cieco randomizzato con un gruppo di donne con
bolo ed infusione (n. 1037) e uno di controllo con bolo e placebo (n. 1032). Lo
scopo principale era di misurare la perdita di sangue (> 1 litro) e la
necessità di ricorrere ad un altro farmaco uterotonico. Nel gruppo delle
trattate 158 (15.8%) hanno avuto la complicazione emorragica, 849 no, mentre
nei controlli la complicazione emorragica è avvenuta in 159 (16.0%) e 835 no.
L’odds ratio non corretto per la complicazione tra gruppo trattato e controllo
è stato di 0.98 con IC 95% 0.77-1.24 c P 0.85). L’odds corretto per la sede di
cesareo e per cesarei precedenti è stato di 0.89 (0.77-1.25; P=0.86). La
necessità di ricorrere ad un altro farmaco uterotonico è stata significativamente
più bassa nel gruppo trattato: 126 donne=12.2% vs 189 donne=18.4% con odds
ratio di 0.61 (0.48-0.78, P<0.001). In conclusione il doppio trattamento
riduce la necessità di utilizzare un altro farmaco ma non modifica il rischio
di importanti emorragie ostetriche (buono a sapersi per gli ostetrici).
Which
of the following statements, if any, are true?
a) The odds of major obstetric haemorrhage for the
intervention group were the absolute probability of the outcome occurring
(158÷1007=0.157);
b) The odds of major obstetric haemorrhage for the
intervention group were the ratio of the number of women that experienced the
event to the number that did not (158÷849);
c) The treatment (intervention v control) was
independently associated with major obstetric haemorrhage;
d) The sample odds ratio of a major obstetric haemorrhage
is an estimatof the population relative risk of the outcome occurring.
CASO
CLINICO: Case
12-2015: A Newborn Boy with Respiratory Distress, Lethargy, and Hypernatremia. NEJM 2015;372:1550. Neonato a termine con aspirazione di
meconio, aspirato e rianimato. IA 2 a1’, 6 a 5m’, 6 a 10m’. Peso al 99°
centile, lunghezza al 100°, cc 99°. Messo in respirazione meccanica poi è
migliorato. L’EO, a parte la sintomatologia respiratoria (con anche pneumotorace
ds) e una situazione di letargia, non è risultato significativo. Posta diagnosi
di grave aspirazione meconiale e ipertensione polmonare persistente. A 6 gg
comparse crisi miocloniche. A 7 gg importante ipernatriemia con aumentata
azotemia ed iperosmolarità serica associata ad urine diluite, che ha fatto fare
diagnosi di Diabete insipido centrale che ha ristretto il numero delle diagnosi
possibili (bella la DD di Tab. 2). Esclusa la s. Beckwith, che era in DD per la
macrosomia e l’ipoglicemia neonatale.
TERATOLOGIA
Selective
serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine in early pregnancy and risk of
birth defects: population based cohort study and sibling design. BMJ
2015;350:h1798. Dibattuta questione del rischio di
autismo nei figli le cui madri avevano assunto in gravidanza inibitori selettivi della ricaptazione della
serotonina (SSRI)(antidepressivi non triciclici) (vedi BMJ 2013;346:f2059 e Arch Gen
Psychiatry 2011;68:1104-12 e Use of Selective Serotonin
Reuptake Inhibitors during Pregnancy and Risk of Autism. NEJM 2013:369:2406)(Spigolature Luglio
2014 e selezione articoli Dicembre 2013). In questo lavoro invece si vuole
verificare se vi sia una maggior frequenza di malformazioni congenite, in
particolare cardiache, nei nati da donne che avevano assunto uno di questi
farmaci in epoca precoce di gravidanza. Studio di coorte di alcune nazioni del
nord Europa nel periodi 1996-2010 su 2.3 milioni di nati vivi, con inclusione
di 2.288 fratelli anche discordanti per esposizione ad uno di questi farmaci e
per malformazione congenita. Esposti al farmaco 36.772 bambini, di cui il 3.7%
aveva una malformazione vs 3.1% di coloro le cui madri non avevano assunto il
farmaco, con odds ratio (OR) aggiustato di 1.13 (IC 96% 1.06-1.20). Nei
fratelli l’OD aggiustato è diminuito a 1.06 (IC 95% 0.91-2.14). Vi è un lieve
aumento di prevalenza negli esposti di malformazioni cardiache, quali i difetti
di efflusso del ventricolo ds e del setto, non confermato nel sottocampione dei
fratelli. Quindi non evidenza di effetto teratogeno per questi farmaci.
TERAPIA
GENICA/CELLULE STAMINALI
GENE EDITING
NEGLI EMBRIONI UMANI
Gene
editing poses challenges for journals. Nature
520:594. Fa discutere la pubblicazione lo scorso 18 Aprile di un articolo su una
rivista online Beijing-based (Protein
& Cell, Springer) che riguarda
l’applicazione negli embrioni umani della tecnica del gene editing,
articolo che, dicono gli AA cinesi, è stato rifiutato anche per motivi etici da
Nature e Science. In questa nota vengono riportati i commenti degli editori
delle tre riviste. Quello di Protein&Cell dicono: l’abbiamo fatto per dare
un allarme sull’argomento molto delicato, non per appoggiare tale iniziativa
(ma guarda un po’! Ndr). L’Editore, che ha ricevuto il MS il 30 Marzo e l’ha
pubblicato il successivo 1 Aprile, dice che i revisori sono stati rapidissimi
(2 gg) perché favoriti dai commenti dei precedenti revisori (Nature e Science).
Embryo
editing sparks epic debate. Nature 2015;520:593. Sottotitolo: “In wake of paper describing genetic
modification of human embryos, scientists disagree about ethics”. Questa nota cita ampiamente il
lavoro su Protein & Cell, in cui per evitare questioni etiche sono stati
usati 86 embrioni ottenuti da un centro di fecondazione assistita con oocita
fertilizzato da due cellule spermatiche e quindi non vitali. I risultati sono
stati deludenti per la scarsa efficienza e soprattutto per mutazioni prodotte
dal sistema in altre sedi del genoma, inattesi se confrontati con esperimenti
fatti negli embrioni di topo e nelle cellule umane adulte. Forse è una
questione di tecnica o di embrioni usati (doppio contenuto paterno). Fatto sta
che alcuni ricercatori sostengono che non ci siano le condizioni per proseguire,
altri che “Some questions about early
human development can only be addressed by studying human embryos.” Modificare
embrioni umani è legale in Cina e in alcuni stati USA, dove comunque questa
ricerca non sarebbe stata finanziata dal NHI. Nota finale: comunque dal punto
di vista etico l’esperimento cinese non avrebbe dovuto essere realizzato perché
sono stati usati embrioni prodotti per la fecondazione in vitro, non per
la ricerca.
Germline
edits: heat does not help debate. Nature
2015;529:594. Lettera che si riferisce a una nota precedente sempre su Nature
(2015;519;410).
Germline
editing: time for discussion. Nature Medicine 2015;21:295. Sottotitolo:
“Discussion and regulation of genetic
alterations in human germ cells and embryos is urgently needed”.
A prudent path forward for genomic engineering
and germline gene modification. Science 2015;348:36. A framework for open discourse on the use of
CRISPR-Cas9 technology to manipulate the human genome is urgently needed.
Embryo engineering study splits
scientific community. Science 2015;348:486. First test of gene-editing technique
on human embryos illustrates clinical risks.
Vedi anche Embryo editing divides scientists.
Nature 2015;519:272 (Spigolature
Marzo 2015) dove si dice, a proposito di cautela e di necessità di discussione
tra scienziati, medici e popolazione prima di accettare tale tecnica, che “i buoi sono già scappati” perché le cose stanno comunque
procedendo rapidamente e, sottovoce, si dice che molti articoli che descrivono
questa applicazione terapeutica sono stati inviati per pubblicazione alle
principali riviste (vedi sopra).
ZIBALDONE
Sanctions in Iran disrupt cancer care. Nature Correspondence 2015;520:157. Le sanzioni economiche applicate all’Iran, scrivono (*On behalf of 5 correspondents, see
go.nature.com/gsdvk3 for full list), non hanno formalmente intaccato la salute pubblica o l’accesso alle medicine,
ma in realtà hanno comportato gravi problemi per pz con cancro, che in Iran è
la terza causa di morte. Dalla valutazione dello stato del programma Iran’s National Cancer Control Program del
2012 risulta che la diagnosi, la terapia, le cure palliative e la tecnologia di
monitoraggio sono risultate gravemente deficitarie (Arch. Iran Med. 2014:17:222). In Iran vi è anche una grave carenza di farmaci oncologici.
Le
sanzioni hanno gravemente ostacolato l’organizzazione sanitaria del paese,
oltre all’alimentazione della popolazione, per le difficoltà di trasporti, la
riduzione delle importazioni e le difficoltà di trasferimento della valuta
forte. Non ci saranno miglioramenti sino a quando non verranno tolte.
An apple a day does not keep the doctor away, US study finds. BMJ 2015;350:h1766. Sfatato il detto che dovrebbe essere così riscritto: “An apple a day keeps the
pharmacist away”, perché chi mangia ogni giorno una mela assume meno farmaci. Questo
perché, almeno in USA, chi mangia mele ha un curriculum scolastico più elevato,
fa parte di minoranze etniche e meno probabilmente fuma (P<0.001 per ogni
confronto).
How smoking makes infection worse. Science 2015;348:197. Commento
di un articolo (Cigarette Smoke Silences Innate
Lymphoid Cell Function and Facilitates an Exacerbated Type I Interleukin-33-Dependent
Response to Infection. Immunity
2015; 42:566)(da ex fumatore pentito commento brevemente questo
lavoro). Il fumo aumenta non solo il rischio di cancro ma anche l’infiammazione
e rallenta la guarigione da malattie infettive soprattutto in coloro con
malattia ostruttiva polmonare cronica (COPD).
Chi ha questa condizione ha alti livelli di citochina IL-33, proteina secreta
che promuove l’infiammazione delle vie aeree. Per verificare se nella COPD tale
proteina stimoli le eccessive risposte infiammatorie sono stati esposti al fumo
topi che mancano di IL-33 e poi infettati con il virus influenzale. La mancanza
di questa citochina li protegge dall’eccessiva infiammazione e dal calo di
peso. Nei topi esposti al fumo di sigaretta vi è un aumento di produzione di
IL-33 ed alterata espressione del suo recettore determinando così l’amplificazione
dell’infiammazione. Nella COPD quindi il fumo altera il microambiente polmonare
e facilita una sproporzionata risposta proinfiammatoria di tipo I IL-33
dipendente esacerbando la malattia.
RISPOSTE
CORRETTE (Statistica)
Odds
ratio: b, c, e d sono vere, mentre a è falsa
