Spigolature Genetica Clinica/Umana Dicembre 2014

Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale del mese di Dicembre 2014 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.

DA NON PERDERE

Principled compassion. Nature Medicine 2014;12:1355. Cure compassionevoli sì, ma con regole. Le persone gravemente ammalate non sono in grado di partecipare a sperimentazioni cliniche con farmaci che potrebbero salvare o migliorare la loro vita. Cinque stati americani, su pressione dell’opinione pubblica, hanno approvato leggi chiamate ‘right to try’. Peccato che sono mal formulate (suona familiare vero? Ndr) perchè invece di rendere più facile l’accesso alla sperimentazione lo complicano compromettendo addirittura il sistema delle sperimentazioni cliniche. Una prima comprensibile difficoltà, visto che secondo la legge la compagnia che vuole sperimentare un farmaco deve essere consenziente, è che inserire pz gravi non selezionati potrebbe compromettere i risultati e l’efficacia della sperimentazione (es. eventi avversi), o assorbire troppe risorse. E se la compagnia rifiuta, come successo, i loro manager sono bersagli di insulti e minacce.

Le leggi ora approvate (Arizona) tolgono la supervisione della FDA e consentono la cura compassionevole per trial che hanno superato la fase 1 (volontario sano, farmacologia clinica e tollerabilità). Però togliendo la supervisione FDA si semplifica la procedura ma si mette a rischio il pz e si altera la procedura sperimentale (es. potrebbe nella randomizzazione entrare nel gruppo placebo invece di entrare nel gruppo di chi riceve il farmaco).

Bisogna fare di più e la nota propone ad es. incentivare le compagnie farmaceutiche a produrre una maggior quantità di farmaco, proteggerle dalle conseguenze negative degli effetti avversi nelle cure compassionevoli, trasparenza nelle loro decisioni magari aiutandole con l’istituzione di una commissione nella valutazione dell’opportunità o meno di trattare con il farmaco in sperimentazione un pz grave.

Il parere dell’estensore di questa nota è dell’idea di reintrodurre la supervisione della FDA e non lasciare sole le compagnie in questa difficile decisione, difendendo il principio generale delle sperimentazioni cliniche “that safe and effective drugs get to as many people as possible as quickly as possible”.

The Disease of the Little Paper. NEJM 2014;371:2251. Con un incredibile senso dell’umorismo e con molta umanità questo medico descrive una situazione da taluni ritenuta imbarazzante (come se il medico interpellato fosse sotto esame): il pz che va dal medico mostrandogli una lista di segni clinici che ha

(http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/La+Maladie+du+Petit+Papier). Ogni clinico dovrebbe leggere questa Perspective, per imparare a reagire adeguatamente e non pensare che il pz sia un malato mentale o immaginario: “Those little pieces of paper are declarations: I’m human, and my suffering is real”.

PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri, Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, Patologi ecc.).

Drugs that made headlines in 2014. Nature Medicine 2014;20:1370. Luce verde: molti antitumorali, infettive, fibrosi polmonare, Crohn e altre. Luce gialla: Alzheimer, m. Duchenne, Insulina per inalazione, Cancro ovarico da BRCA1. Luce rossa: X Fragile (antagonisti mGluR5), Aterosclerosi, Malattia polmonare ostruttiva cronica (Statine).

Acute compartment syndrome secondary to rhabdomyolysis in a sickle cell trait patient. Lancet 2014;348:2172. Sindrome compartimentale tibiale acuta in marine afro-americano che faceva allenamento base che ha richiesto fasciotomia. All’arruolamente gli era stata diagnosticato lo stato di eterozigosi della mutazione dell’anemia a cellule falciformi  (NB: l’8-10% degli afro-americani sono Hz per la falcemia). Questa condizione genetica favorisce in ambiente caldo e sotto considerevole sforzo fisico l’emoconcentrazione con conseguente rabdomiolisi. La sindrome compartimentale è dovuta ad un aumento di pressione all’interno di un compartimento muscolare, con diminuzione del flusso sanguigno, per compressione diretta dei vasi, che causa diminuzione di ossigeno che arriva alle cellule nervose e muscolari. I medici del PS devono conoscere questa complicazione perché la diagnosi tempestiva salva l’arto e la vita. Questo vale anche per i nostri PS.

Ventricular septal defect. Orphanet Journal of Rare Diseases 2014; 9:144 doi:10.1186. Una proposta di classificazione di “holes within ventricles”. Citate le varie classificazioni e poi una revisione clinica, diagnostica, terapeutica di queste frequenti malformazioni cardiache.

A Quest — Halting the Progression of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. NEJM 2014;371:2329. Editoriale di due articoli sullo stesso fascicolo (Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Pg. 2355 e Angiotensin Blockade in Late Autosomal

Dominant Polycystic Kidney Disease. Pg. 2267) relativi alle procedure da adottare per prevenire o bloccarne la progressione di un’importante complicazione come l’ipertensione arteriosa della ADPKD a precoce e a tardiva insorgenza. L’ipertensione in questi pz è associata ad un incremento di volume dei reni, all’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e alla progressione della patologia renale, quindi il controllo dell’ipertensione ha un importante ruolo nella cura di questa patologia. Per evitare la retroazione (feedback) compensatoria che incrementa la produzione di angiotensina II si riteneva che il blocco di RAAS richieda il ricorso a più farmaci. Due ampie sperimentazioni cliniche randomizzate con due gruppi di pz di diversa età (15-49 anni e 18-64) con un ACE-inibitore e placebo o ACE-inibitore e un farmaco che blocca il recettore dell’angiotensina II, con obiettivo primario del controllo dell’incremento di volume renale. Nessuna differenza. Ma suddividendo il campione in coloro con stretto controllo della pressione arteriosa (95/60-110/75 mmHg) e con PA standard (120/70-130/80) si è osservato nel sottogruppo con bassa PA rispetto a coloro con PA standard un rallentamento di dimensione renale, minor albuminuria, minor indice della massa ventricolare (outcome secondari del trial), mentre la stima della riduzione di GFR nei due gruppi è simile. Quindi il ricorso a due farmaci non cambia la progressione, quello che fa la differenza è il buon controllo nelle fasi iniziali della malattia della pressione arteriosa con ACE-inibitori.

Disorders of Fluids and Electrolytes. Lactic Acidosis. NEJM 2014;371:2309. Eccellente review sull’acidosi lattica con accumulo di isomero ottico l-lattato che è la forma clinica più comune di acidosi lattica. Aspetti fisiopatologici, diagnosi e trattamento.

Ambitious children’s study meets disappointing end. Science 2014;346:1441. Alla fine degli anni ’90 si è cercato di studiare le complesse interazioni che agiscono nello sviluppo dei bambini seguendo 100.000 bambini dall’epoca prenatale ai 21 anni (National Children’s Study)(NCS), ma ora dopo 14 anni e dopo avere speso 1.2 miliardi $ NHI ha deciso di sospendere i finanziamenti e dirottare gli ulteriori 165 milioni ad altre ricerche correlate. Il progetto molto ambizioso voleva raccogliere materiale biologico e confrontarli con gli eventi ambientali, come l’esposizione a sostanze chimiche e l’influenza di fattori psicologici. Il Direttore del NHI, Francis Collins (che deve avere avuto antenati italiani, ndr), spiega così l’interruzione dei finanziamenti “This is not killing the study. It is discontinuing a study in the form that had been previously contemplated. But it is opening up a much broader array of scientific horizons to try to accomplish those goals, which we all strongly agree are worthwhile”.

Mediterranean diet and telomere length in Nurses’ Health Study: population based cohort study. BMJ 2014;349;g6674. Ricerca per verificare se vi sia una relazione tra aderenza ad una dieta mediterranea e lunghezza dei telomeri, un biomarcatore dell’invecchiamento. Si è ricorsi allo studio prospettico Nurses’ Health Study di 4.776 femmine sane alle quali è stato prelevato un campione di sangue (rtq-PCR per la lunghezza dei telomeri) e somministrato un questionario sulla dieta. Come atteso, c’è una significativa associazione positiva tra aderenza alla dieta mediterranea e lunghezza dei telomeri.

Vedi anche l’Editoriale Mediterranean diet and telomere length. BMJ 2014;349:g6843 che rileva differenze etniche di lunghezza dei telomeri, quindi ci sono anche fattori genetici ed altro oltre alla dieta.

Italy’s gynaecologists demand government action to protect women’s abortion rights. BMJ 2014;349:g7505. I ginecologi italiani sono fortemente preoccupati dalla previsione che nei prossimi 10 anni si ridurrà per pensionamento il numero dei ginecologi a favore dell’aborto e crescerà considerevolmente la proporzione degli obiettori. I risultati di una ricerca della Libera Associazione Italiana Ginecologi (http://www.laiga.it/) dicono che  già i dati attuali sono preoccupanti: in Lazio gli obiettori sono il 93.3% e solo nel 52% degli ospedali pubblici viene praticato l’aborto secondo la legge vigente (lo scorso 17 Novembre il policlinico Umberto I ha cessato tale attività). In Campania il 33% e nella provincia di BZ meno di un quarto. Alcuni associati Laiga sostengono che “We have to do something. These women are being abandoned. They often don’t know what to do or where to go”.

Acute painless hepatitis in pregnancy—a cause for concern? BMJ 2014;349:g7686.  Endgame: Donna di 26a in 19^ags che è stata inviata in PS per ittero insorto improvvisamente non accompagnato da dolori con una storia di un mese di letargia e palpitazioni e febbre da 3gg. Un figlio precedente con gravidanza complicata da eclampsia. Non ha viaggiato, lavora come commessa in farmacia. Dai primi esami risulta un’ipertransaminasemia (ALT 1.779 U/L con vn 0-41), iperbilirubinemia tot (65μmol/L con vn 0-21) e protrombina inizialmente normale ma poi aumentata. E con incremento ulteriore delle transaminasi subito dopo il ricovero.

C’è da preoccuparsi? Sì, perchè in DD ci sono condizioni pericolose per la gravida e per il feto.

Le domande: What are the viral causes of hepatitis in pregnancy and which are of greatest concern?

2. What are the tests for acute viral hepatitis?

3. How might this patient have acquired this condition?

4. What infection control measures should be taken?

5. How would you manage this patient?

Qual è stato il Patient outcome?

IMMAGINES IN CLINICAL MEDICINE

Enteroenteric Intussusception. NEJM 2014;371:2217. Immagini della invaginazione intestinale alla TC addominale e al tavolo operatorio. Non avevo mai visto immagini così efficaci.

A 3 month old boy with vomiting, intermittent crying, and lethargy. BMJ 2014;349:g7723. B. di 3 mesi con anamnesi negativa che improvvisamente ha incominciato ad avere episodi intermittenti di pianto inconsolabile e ogni tanto piegava le gambe sull’addome il tutto accompagnato da due vomiti. Il sospetto diagnostico è praticamente uno solo basandosi sulla probabilità a priori: età, pianto chiaramente da dolore intermittente a localizzazione addominale. Diagnosi ecografica che per quella patologia ha una sensibilità del 98% e una specifictà del 97%.

Esophageal Duplication Cyst. NEJM 2014;371:e36. Maschio di 23 anni con difficoltà di deglutizione di cibi solidi e vomito da 3 settimane. Immagini di una cisti da duplicazione esofagea (23 anni! Ndr).

Muscular Dystrophy. NEJM 2014;371:e35. Due video presentati nel Settembre 1910 che mostrano un b. con pseudoipertrofia dei polpacci che suggerisce la diagnosi di DM Duchenne con debolezza dei muscoli del tronco e pelvici che motivano l’andatura anserina. Il secondo bambino che dalla posizione supina (o prona?) usa le braccia per spingersi sulle ginocchia e cosce (segno Gower).

Cervical Aortic Arch. NEJM 2014;371;e38. Arco aortico cervicale in donna di 23 anni, sospettato all’ascoltazione di soffio e pulsazione cervicale.

EPIGENETICA

Paternal Diet Defines Offspring Chromatin State and Intergenerational Obesity. Cell 2014;15):1352. Una breve dieta con alto contenuto di zucchero determina nei maschi di Drosofila una riprogammazione metabolica intergenerazionale con adiposità con il coinvolgimento di due network genetici che controllano lo stato cromatinico. Il breve intervento (24 – 48 ore) sulla dieta paterna modifica quindi il fenotipo della prima generazione (obesità) tramite la linea germinale paterna con una riprogrammazione genica che permane per tutta la vita. Un simile sistema può regolare la suscettibilità e la variazione fenotipica anche nel topo e nell’uomo.

TERATOLOGIA

Drug labelling and pregnancy. Lancet 2014;384:2084. Il consumo di farmaci in gravidanza, potenzialmente dannosi per il feto, è considerevole; si stima infatti che in USA più di 6 milioni di gravide ogni anno assumono 3-5 farmaci. La FDA nel 1979 ha classificato i farmaci in classi da A (nessun rischio da studi nell’uomo e negli animali) a D (rischio accertato da studi nell’uomo ma con potenziali benefici per il suo uso in gravidanza) e con categoria X per farmaci da non usare in gravidanza. Il 30 Maggio del 2015 sarà disponibile una nuova classificazione dei farmaci assunti in gravidanza per ovviare ad alcune difficoltà interpretative per le categorie intermedie (C: non si può escludere che ci sia rischio per la gravidanza). La nuova versione conterrà 3 sottosezioni: Gravidanza, Allattamento, Potenziale effetto sulla riproduzione, con la precisazione dei dati su cui poggiano le raccomandazioni. Quindi maggior chiarezza e trasparenza.

Child of mother who drank excessively was not victim of crime, court rules. BMJ 2014;349:7529. Come atteso, la madre, anche se avvisata che l’assunzione di smodate quantità di alcool in gravidanza possono danneggiare suo figlio, come poi è avvenuta, non è stata considerata colpevole di crimine nei confronti del figlio stesso (vedi Spigolature Novembre 2014, Court to decide whether mother committed crime against child with fetal alcohol disorder. BMJ 2014;349g6705).

GPs are told to warn parents that co-sleeping can increase risk of sudden infant death syndrome. BMJ 2014;349:g7422. Non si sa perchè ci sia maggior rischio di SIDS se i bambini piccoli dormono nello stesso letto del genitore. E’ un dato epidemiologico soprattutto se si dorme insieme sul divano o su una sedia. E’ meglio quindi che i bambini piccoli dormano, supini, in un lettino a parte.

ZIBALDONE

Male circumcision in Denmark. Lancet 6 December 2014. Il parlamento danese sta dibattendo se introdurre più stretti controlli sulla circoncisione, praticata ogni anno in 2.000-3.000 maschi. Da un sondaggio di opinione su 1.000 persone risulta che il 72% è del parere di eliminare tale pratica. Ma le autorità sanitarie sostengono che non c’è evidenza che la circoncisione costituisca un pericolo per la salute tale da motivarne il bando (vedi Spigolature Settembre 2012. Safeguarding male circumcision. Lancet 2012;380:860).

The molecular bases of the suicidal brain. Nature Reviews Neuroscience 2014;15:802. Il suicidio è la seconda causa di morte dei giovani, che può essere evitato con cure appropriate. Ma i pregiudizi che lo circondano e la stigmatizzazione che se fa rendono difficile, per chi ha intenzioni suicide, fare conoscere le proprie intenzioni e chiedere aiuto. Esiste un’ampia variabilità nell’ambito delle categorie di coloro che hanno comportamento suicida, come volontà di farsi del male, la gravità e l’associazione con patologia psichiatrica. Quest’ultima categoria è quella più rappresentata (90%) tra coloro che poi lo compiono realmente, con patologie come la grave depressione, la schizofrenia, le dipendenze da droghe e i disordini di personalità.

Tale ampia variabilità probabilmente riflette l’eterogeneità eziologica e la componente psicopatologica; ad es. il carattere impulsivo ed aggressivo è correlato fortemente con il suicidio dei giovani.

Secondo il modello accettato del rischio di suicidio esiste una interazione tra fattori di rischio che agiscono a distanza dall’evento, che ne conferiscono una predisposizione, e fattori scatenanti il suicidio.

In questa Review vengono descritte le relazioni tra i vari fattori predisponenti e precipitanti con riguardo agli eventi molecolari predisponenti, come la predisposizione familiare e genetica e le avversità incontrate nella prima parte delle vita (epigenetica), agli eventi che mediano l’idea di suicidio e a quelli che precipitano la crisi suicida, legati ad alterazioni dei sistemi principali dei neurotrasmettitori, infiammatorie e disfunzione gliale cerebrale.

News Feature: Animals that self-medicate. PNAS 2014;111:17339. Molte specie animali si sono fatta la loro farmacia con ingredienti che si trovano comunemente in natura (zoo-farmacognosia). Chi ha avuto un cane l’ha visto mangiare l’erba per stimolarsi il vomito ed eliminare la causa del disturbo gastrico (es. parassita o qualcosa che lo disturba). Ma molti studi sull’automedicazione degli animali derivano dalle grandi scimmie che mangiano foglie intere senza masticarle e quindi senza digerirle. Ancora, per liberarsi dai parassiti intestinali. E come i passeri che raccolgono mozziconi di sigaretta che poi mettono nei loro nidi per combattere gli acari che si annidano e provocano loro delle malattie (vedi Spigolature Dic 2012)( Urban ecology. Cigarette butts repel nest pests (go.nature.com/ygjvtn). O le farfalle monarca che depongono le loro uova su una pianta, milkweed, con effetto antiparassitario. Secondo alcuni per selezione naturale, “the behavior is in the genes”. Venendo a noi molta medicina dei paesi sottosviluppati viene dall’osservazione degli animali che si curano da soli. La polvere di milkweed ha effetti antiparassitari e contiene una sostanza, il cardenolide, che si usa per lenitivo del dolore e contro l’asma.

Mothers know best. PNAS 2014;111:18106. Commento di un lavoro sullo stesso fascicolo (Early social exposure in wild chimpanzees: Mothers with sons are more gregarious than mothers with daughters. Pg. 18189) sulle precoci esperienze sociali che sono importanti per sviluppare appropriati comportamenti specie-specifici in età adulta. I maschi adulti di scimpanzè africano hanno un comportamento più gregario e maggiormente aggressivo rispetto alle femmine, per la competizione per la posizione dominante che consente un maggior accesso alle femmine in calore, cooperano anche per la difesa della comunità, la caccia e con relazione maschio-maschio che può durare anni.

Sono stati seguiti scimpanzè  selvatici in Tanzania e classificati in base ai comportamenti materni per verificare il perché di queste differenze comportamentali degli adulti maschio e femmina. L’osservazione ha portato a concludere che il comportamento delle madri con figli maschi di età sino ai 6 mesi è diverso da quelle con figli femmine. Le madri con figli maschi spendono più tempo e in gruppi di animali più numerosi ed eterogenei, anche al di fuori dei membri più vicini della famiglia, rispetto a quelle con figlie femmine. I maschi degli scimpanzè, si conclude, imparano da piccoli guardando come si comportano le loro madri e acquisiscono comportamenti che caratterizzano le differenze comportamenti quando saranno adulti.

Ancora sulle modificazioni genetiche dell’addomesticamento, questa volta dei cavalli.

Prehistoric genomes reveal the genetic foundation and cost of horse domestication, PNAS 2014;111:E5661.

Qual’è il costo dell’addomesticamento del cavallo? Sinora è stato difficile valutare la componente genetica dell’addomesticamento perché il cavallo non ha altre specie vicine per il confronto. Nel lavoro è stato quindi sequenziato il genoma ottenuto da campioni di cavalli di 43.000 - 16.000 anni fa (ben prima dell’addomesticamento del cavallo che data a 5.500 anni fa) con 5 razze domestiche e con un cavallo originario delle steppe della Mongolia, Przewalski, che si considerava estinto e che è l'ultima razza vivente di cavallo selvatico. Nel confronto ci sono più somiglianze tra il cavallo preistorico e il cavallo attuale addomesticato rispetto al selvatico, fatto che suggerisce che le razze addomesticate derivano da questi lontani antenati. I geni favoriti dall’addomesticameno riguardano lo sviluppo muscolare, degli arti, delle articolazioni, del sistema cardiaco. Un secondo gruppo di geni riguardano le funzioni cognitive, il comportamento sociale, la risposta alla paura, la docilità. In più il genoma dei cavalli di oggi ha un gran numero di mutazioni deleterie che sono il costo degli incroci di cavalli geneticamente simili (inbreeding) praticati per l’addomesticamento per avere un cavallo più utile per l’uomo.

You are not just what, but when you eat. Science 2014;347:39. Commento dell’articolo Time-Restricted Feeding Is a Preventative and Therapeutic Intervention against Diverse Nutritional Challenges. Cell Metabolsim 2014;30;991 in cui si sottolinea come “tu non sei quello che mangi, ma quando mangi”. Infatti limitando l’acquisizione del cibo in uno spazio temporale di 8 ore i topi sono protetti dall’obesità e dalle malattie metaboliche legate ad una dieta ricca di grassi. Verificando l’effetto sull’obesità e malattie metaboliche di periodi di assunzione di cibo più consono allo stile di vita attuale delle persone gli AA trovano che l’effetto protettivo delle 12 ore di digiuno determina alterazioni dell’espressione genica che continuano ad essere presenti anche nei weekend quando i topi avevano la possibilità di accedere al cibo.

Smoking is associated with mosaic loss of chromosome Y. Science 2014;347:81. Sappiamo l’effetto del fumo sulla probabilità di sviluppare un cancro polmonare e che la perdita dell’Y nelle cellule ematiche è associato ad un maggior rischio di sviluppare tumori non ematologici (Mosaic loss of chromosome Y in peripheral blood is associated with shorter survival and higher risk of cancer. Nature Genetics 2014;46:624)(vedi selezione Articoli Giugno 2014). Ora da questo studio risulta che i maschi fumatori hanno, rispetto ai non fumatori, una più alta probabilità (3 volte) di perdere il cromosoma Y nelle cellule ematiche (valgono le conclusioni del lavoro su Nat Genet: se confermato questo sottolinea che il cromosoma Y non è solo il cromosoma della determinazione del sesso e potrebbe spiegare la maggiore morbilità per tumori dei maschi. In più potrebbe essere usato come marcatore della carcinogenesi, sempre maschile (ma allora ricorrendo a una FISH su linfociti non stimolati, veloce e costa molto meno, ndr).