Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e
Umana e di interesse generale del mese di Giugno 2015
(Spigolature) che hanno attirato la
mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British Medical
Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature
Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature
Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.
DA NON PERDERE
The coming era
of human phenotyping. Nature Biotechnology 2015;33:567. Apple ha lanciato una piattaforma mobile, ResearchKit, per
l’iPhone che consente di partecipare a progetti di ricerca. Sono pronte 5
diverse applicazioni per il reclutamento per studi osservazionali per il
Parkinson (mPower app), malattie cardiovascolari (MyHeart Counts), tumore
mammario (Share The Journey), asma (Asthma Mobile Health) e diabete
(GlucoSuccess). Una novità rispetto alle note sperimentazioni cliniche che
sappiamo non essere ‘patient-friendly’, dove accedervi dipende dalla competenza
del medico che ha in cura il pz e che sa chi ha i requisiti e chi no, richiede
di spostarsi per raggiungere la sede dove viene effettuata, attese perché la
ricerca parte quando ha raggiunto il numero sufficiente di partecipanti ed infine
i risultati ottenuti e pubblicati non sono comunicati ai partecipanti. Con i
miliardi di iPhone in uso sarà possibile passare da soggetti passivi di ricerca
a partecipanti attivi di ricerca. Il successo di questa iniziativa è stato
immediato con 60.000 persone reclutate nei primi due giorni dal lancio, ora le
persone arruolate sono 12.000 di cui 1.200 con Parkinson. E’ così possibile
raggiungere in pochissimo tempo numeri mai raggiunti e la facilità
dell’interfaccia consente non solo ai medici ma anche ai pz stessi di fornire le
informazioni richieste sulla malattia e fornire informazioni in tempo reale e
longitudinali. Ma questi studi basati sul iPhone hanno dei possibili bias,
demografici, di età, obiettività, mancanza di rigore scientifico, accuratezza
di descrizione fenotipica ecc. per cui i risultati così ottenuti devono poi
essere confrontati con studi con una base scientifica per i quali sono note la
sensibilità e l’accuratezza. Si tratta quindi di tenere presente ed ovviare a
questi limiti, ma coinvolgere così tante persone nella ricerca fornirà uno
straordinario potere ai risultati che si riusciranno ad ottenere (bellissimo
per tutti noi, potenziali pazienti, ndr).
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri,
Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL,
Medici della riproduzione, Patologi ecc.).
***
Compassionate
use of orphan drugs: Orhpanet J Rare Dis 2015;10:100. Presentazione storica ed attuale delle cure compassionevoli,
aspetto che diverrà sempre più rilevante per i nostri pazienti. Per info
pratiche consultare EURORDIS (http://www.eurordis.org/it/uso-compassionevole). Cliccare “Come fare” e poi scegliere le tre opzioni: 1.
contattare l’azienda se non già attiva la procedura di cura compassionevole, 2.
contattare l’autorità competente se è già attiva, 3. prescrizione per singolo
pz (a questo proposito diventa fondamentale la multidisciplinarità con la piena
collaborazione tra genetista clinico e pediatra ospedaliero con esperienza di
malattie genetiche, ndr).
Prepare
for unexpected prenatal test results. Nature 2015;522:29.
Sottotitolo: “Women are learning about their own health problems through fetal
screening. Revise consent forms and
raise awareness”. Diana W. Bianchi
sollecita la preparazione e l’applicazione di un consenso informato adeguato alla
tecnica della diagnosi prenatale non invasiva , sia per i falsi positivi che
per gli Incidental findings materni come anomalie cromosomiche (es. gonosomi) o
malattie come tumori (anomalie caotiche cromosomiche). Un altro suggerimento
del tutto condivisibile è quello del follow-up dell’esito della gravidanza, con informazioni relative
ai feti, l’esito dello screening ecografico, dell’esame cromosomico successivo
fetale o neonatale e della placenta per escludere il mosaicismo confinato. Cita
l’iniziativa olandese Trial by Dutch Laboratories for Evaluation of
Non-Invasive Prenatal Testing (TRIDENT) study (go.nature.com/qk2kpj) che
incorpora queste informazioni nella pratica medica corrente.
cfDNA
screening for trisomy 21 tested in unselected pregnancies. Nature Reviews
Genetics June 2015;16. Commento dei due lavori recensiti (il
più recente Articoli Aprile 2915)( Cell-free DNA Analysis for Noninvasive Examination of
Trisomy. NEJM 2015;372:1589) in cui conferma la
migliore capacità di sospettare in epoca prenatale la trisomia 21 con l’analisi
del cfDNA (38/38) rispetto al classico screening biochimico materno e
translucenza nucale fetale (78.9%) per gravidanze non selezionate (popolazione
generale). Con valore predittivo positivo del cfDNA di 80.9% vs 3.4% e falsi
positivi di 0.06% vs 5.4%.
Rimane però sempre da controllare con
la tecnica invasiva il risultato positivo del cfDNA perché 9/47 sono risultati
poi falsi positivi. Il tasso di mancato risultato al cfDNA è del 3% e una non
trascurabile proporzione di questi ha un’anomalia cromosomica.
Blood test for Down’s
syndrome is safe and effective, say researchers. BMJ 2015;350:3126. Commento dell’articolo (Pregnant women support extra
screening test for Down’s syndrome. BMJ
2014;349:g5830) citato
nelle Spigolature del Settembre 2014.
GMC proposes single test for
all doctors wishing to work in UK. BMJ 2015;350:h3094. All doctors who wish to work in the United Kingdom
will have to sit a standard test to determine whether they are fit to practise,
the General Medical Council has announced.
Australian doctors face two
years in jail for reporting asylum seekers’ health. BMJ 2015;350:h3008. Vedi anche l’editoriale A test of our humanity.Pg. h3031. In
Australia la politica del “stop the boats” ha portato al trasporto dei migranti che
arrivano per mare in centri di detenzione nelle isole del Pacifico, dove vivono
in condizioni disumane e ai medici che ci lavorano non è consentito denunciare
questa situazione pena l’arresto e il carcere per 2 anni. E i turisti inglesi
nell’isola di Kos (Grecia) lamentano che hanno avuto le vacanze rovinate
dall’arrivo dei profughi siriani e che l’anno prossimo passeranno le vacanze altrove.
Restricting access to the
NHS for undocumented migrants is bad policy at high cost. BMJ 2015;350:h3056. Provvedimento
UK dal 6 Aprile 2015 di ridurre l’accesso al NHS (National Health Service)(che i
nostri politici molti anni fa hanno molto opportunamente adattato copiato, malignamente
si potrebbe pensare che l’abbiano fatto per avere poltrone da distribuire ad
amici e parenti, ndr) mettendo un pagamento di entità variabile (in genere di
275 €/anno)
per coloro che non sono nella Area Economica Europea.
Questo con la motivazione di evitare il “turismo sanitario”. Chi non paga non può usare i
servizi del NHS. Questo vale per i migranti
irregolari, ma non per quelli che richiedono asilo o per le vittime del
traffico di esseri umani. E sono molti
gli irregolari anche con famiglia che cercano di regolarizzare la loro permanenza.
Il pagamento della tassa per ora non è richiesta, ma è già stata fatta la
proposta di richiederla, anche per le misure di emergenza come il pronto
soccorso e i servizi primari. Ma gli altri servizi ospedalieri si devono
pagare.
Questa
iniziativa, di far pagare agli irregolari le spese ospedaliere, è unica in
Europa, con l’eccezione della Francia e Spagna (ma la Spagna sta ripensandoci),
dove vengono forniti solo alcuni servizi, non tutti. Scrive la nota che queste
misure tese a risparmiare e non sovraccaricare chi paga le tasse è “shortsighted and misleading”.
In primo luogo perché risulta da un’indagine che solo per il 2.6% la migrazione
è per problemi sanitari, mentre in genere il motivo è di sopravvivenza
economica (40%) o per motivi politici, religiosi, etnici o di orientamento
sessuale (25%). L’82% non ricorre comunque al NHS per motivi legali,
amministrativi, di lingua o per paura di espulsione, nonostante in media la
loro presenza in UK da 6.5 anni. Va poi sottolineato che gli irregolari non
sono degli utilizzatori passivi ma contribuiscono con il loro lavoro
all’economia nazionale, con le tasse per quello che consumano e le tasse per il
loro lavoro.
Restringere l’accesso al NHS vuol dire
aumentare la burocrazia di controllo e soprattutto incidere negativamente sulla
prevenzione che costituisce un obiettivo primario del NHS. E in Svezia hanno
dimostrato che il libero accesso anche agli irregolari conviene anche
economicamente. Infine la decisione di limitare l’accesso alle cure lede il
diritti fondamentali di ogni persona e non è etica. E’ auspicabile, conclude la
nota, che sia reso possibile l’accesso alle prestazioni del NHS a tutti senza
alcuna limitazione.
Doctors should refuse to
check patients’ immigration status, says BMA. BMJ 2015;350:3468. Al meeting
annuale della British Medical Association del 24 Giugno 2015 si è deciso che i
medici devono rifiutarsi di controllare i documenti di immigrazione dei pz che vedono
nei loro ambulatori o reparti perché “NHS
staff
do not have any role in policing immigration”.
Rubella. Lancet
2015;385:2297. Seminario su una patologia che causa, tra l’altro,
in tutto il mondo circa 100.000 nuovi casi di sindrome da rosolia congenita. In
questa review vengono riportati i risultati ottenuti per il controllo della
diffusione di questa malattia, le nuove tecniche diagnostiche e l’associazione
tra la variabilità della risposta immunitaria al vaccino ed aplotipi e SNP nel
genoma umano.
Case 20-2015: A Newborn Girl with Hypotension, Coagulopathy,
Anemia, and Hyperbilirubinemia. NEJM 2015;372:2542. Prematuro di 35sg con oligodramnios
nell’ultima parte della gravidanza. In TIP con la clinica del parto prematuro
ma con un inatteso peggioramento nelle prime 24 ore con insufficienza di vari organi,
ipotensione, coagulopatia, iperbilirubinemia (transaminasi normali!), anemia,
trombocitopenia, alti livelli di ferritina, alfa-fetoprotein e ferro ematico
libero con elevata saturazione della capacità ferro-legante, peggioramento del
distress respiratorio, anuria. All’eco
addominale ascite con reni normali. Alla RM addominale fegato e pancreas con
intensità di segnale minore rispetto alla milza e muscoli, segno possibile di
accumulo di ferro. A 15 gg emorragia intraventriclare e idrocefalia. Il gruppo
multidisciplinare, d’accordo con i genitori, ha optato per un accompagnamento
palliativo e la bambina è deceduta nelle braccia dei suoi genitori.
Diagnosi differenziale: danno
intrauterino, malattia ematologica, errore congenito del metabolismo, malattia
epatica primitiva. Utile arrivare alla diagnosi per la prevenzione della
ricorrenza, alta.
Afamelanotide for Erythropoietic Protoporphyria. NEJM
2015;373:48. La protoporfiria eritropietica è una
grave fotodermatoosi con fototossicità acuta, che comporta dolori strazianti e
una considerevole riduzione di qualità di vita. Conosciamo una forma AR (MIM
#177000, mutazioni del gene FECH) e, nel 2-10% dei casi, una forma XL dominante
(MIM #300752, mutazioni con acquisizione di funzione del gene ALAS2).
In questo lavoro viene valutata
l’efficacia di un analogo dell’ormone α-melanotropo, afamelanotide (approvato
dall’EMA)(
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/lagenzia-europea-dei-medicinali-raccomanda-luso-di-afamelanotide-una-malattia-rara-che-causa),
per ridurre la sintomatologia dolorosa. Risultati di due sperimentazioni
multicentriche a doppio cieco di 74 pz europei e 94 statunitensi: pochi effetti
collaterali ed effetti avversi, efficace nel ridurre il dolore all’esposizione
solare e nel migliorare la qualità di vita.
Heterochromatin disorganization associated with
premature ageing. Nature Reviews Genetics June 2015;16. Segnalazione e commenti di un
articolo (A Werner syndrome stem cell
model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging. Science 2015;348:1160
e Progeria
accelerates adult stem cell aging. Pg 1093) in cui si rileva che la progressiva
disorganizzazione dell’eterocromatina è il meccanismo patogenetico
dell’invecchiamento prematuro delle cellule. La sindrome Werner (Progeria
dell’adulto)(MIM #277700), caratterizzata da invecchiamento ed incanutimento
precoci, osteoporosi e diabete m. da difetti del tessuto mesodermico, è dovuta
a mutazioni del gene WRN coinvolto in meccanismi cellulare fondamentali quali
la replicazione e la riparazione del DNA e il mantenimento dei telomeri. Nel
lavoro, utilizzando cellule staminali embrionali umane WRN –/– si dimostra in vitro e in vivo (topi
NOD/SCID) un’ulteriore funzione della proteina WRN nel mantenimento
dell’eterocromatina. Alla ricerca di proteine reagenti con WRN mediante
co-immunoprecipitazione sono state trovate associate proteine
dell’eterocromatina come l’istone metiltransferasi SUV39H1 e le proteine di
ancoraggio cromatinico HP1α e LAP2β. Il KO di alcune di queste proteine nelle
cellule mesenchimali causa senescenza cellulare. E, come ulteriore prova del
ruolo di WRN, nella cellule della polpa dentale dell’uomo si osserva una netta
riduzione dei livelli di proteina WRN con l’avanzare dell’età.
Large-scale
serum protein biomarker discovery in Duchenne muscular dystrophy. PNAS
2015;112:7153. Ricerca di marcatori sierici della DM
Duchenne mediante un’analisi proteomica analizzando i livelli di 1.125 proteine
in un totale di 93 pz e 45 controlli. Identificati 44 biomarcatori che
differenziano i casi Duchenne dai controlli. Questo servirà sia per chi fa
ricerca su questa malattia sia per chi segue questi pz per l’individuazione di
nuovi approcci diagnostici, prognostici e terapeutici.
BMP9 and BMP10
are necessary for proper closure of the ductus arteriosus. PNAS
2015;112:E3207 (una nostra collega come coautore). La
chiusura del dotto arterioso (Botallo), evento fisiologico, ci fa passare dalla
vita acquatica fetale a quella con respirazione aerea. Il DA consente di
bypassare i polmoni, la sua mancata chiusura dopo la nascita, evento frequente
(60%) nei prematuri (<28sg), è causa di patologia e mortalità. Nel topo si
dimostra che due proteine morfogenetiche BMP9 e BMP10, membri della famiglia
TGTβ note per l’angiogenesi postnatale, sono coinvolte nel processo di chiusura
del DA. Nell’uomo l’aploinsufficienza di BMP9 non sembra essere coinvolta nella
mancata chiusura, mentre viene segnalata in due pz con pervietà sindromica del
DA una delezione di 4.6 Mb in 2p14 in uno e di 7 Mb nel secondo, delezioni
comprendenti il gene BMP10. Risultati di potenziale applicazione terapeutica.
Body dysmorphic disorder. BMJ 2015;350:h2278.
Patologia psichiatrica comune (2% della popolazione) che consiste nel sentirsi
fisicamente diverso dalla norma, che non è semplicemente il “non piacersi” né
lamentare una situazione realmente sfigurante, condizione che potrebbe essere
vista come una condizione più grave ma che non è di solito così debilitante
come il disordine del corpo dismorfico. L’A, psichiatra, presenta le
caratteristiche di questo disturbo, spesso sottovalutato, la diagnosi, che può
essere difficile, e cosa fare, tra cui website e libri da leggere. (Sarebbe
utile verificare quanti dei nostri pz con reali dismorfismi soffrono di questa
patologia, ndr).
Per
i colleghi gli ostetrici: Should pregnancies be
induced for impending macrosomia? Lancet 2015;385:2557. Commento dei risultati di una sperimentazione clinica sull’opportunità o meno di indurre
anticipatamente il parto nel caso di macrosomia fetale, che comporta problemi
sia al feto che alla madre (Induction of
labour versus expectant management for large-for-date fetuses: a randomised
controlled trial. Pg. 2600)(ClinicalTrials.gov,
number NCT00190320). L’induzione del parto comporta un minor rischio di
distocia dei cingoli e a morbilità associata rispetto al comportamento di
attesa. L’induzione del parto non aumenta il rischio di parto cesareo e aumenta
la probabilità di parto vaginale. Questi benefici vanno adeguatamente
bilanciati con gli effetti di indurre un parto prima del termine. Il commento conclude
saggiamente così: “Findings from
the present study provide evidence to counsel patients, but do not
establish what is best practice”.
Antidepressants in late
pregnancy are linked to respiratory disorder in newborns, study finds. BMJ
2015;350:h2980. Dai
risultati di uno studio (Antidepressant
use late in pregnancy and risk of persistent pulmonary hypertension of the
newborn. JAMA 2015;313:2142) che
ha coinvolto 3.8 milioni di donne, di cui il 2.7% avevano assunto un inibitore
selettivo della ricaptazione della serotonina e lo 0.7% altri antidepressivi, risulta che l’uso nella parte
terminale della gravidanza di antidepressivi comporta un lieve incremento di
rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato. Quindi va bilanciato
bene il vantaggio della terapia e i possibili rischi per il neonato.
Mother fails in bid to use
dead daughter’s frozen eggs. BMJ
2015;350:3295. La madre di 59 anni di una donna deceduta a 38
anni per un cancro intestinale ha chiesto il consenso di usare gli oociti della
figlia prelevati prima della chemioterapia (32 anni) facendoli fecondare con
donazione anonima di sperma perché voleva che “her genes to be carried on”.
Il consenso le è stato negato perché nel consenso che la ragazza aveva firmato
per la conservazione degli oociti non si prevedeva la possibilità di usarli
(!).
(a parte la liceità di un figlio non
richiesto da una madre deceduta, ma quanto può essere cieca la burocrazia!
Ndr).
Endometriosis is linked to
greater risk of complications in pregnancy and birth, study finds. BMJ
2015;350:h3252. Studio
di oltre 5.000 donne con endometriosi (8.289 controlli) seguite per un mx di 30
anni dal 1981 al 2010 per valutare l’esito della gravidanza ricorrendo ai dati
di dimissione ospedaliera degli ospedali scozzesi. Significativo maggior
rischio per le donne con endometriosi di abortività e di gravidanze ectopiche,
ed anche, per quelle con gravidanza proseguita oltre le 24 settimane, di
placenta previa, emorragie pre- e postparto e del ricorso al taglio cesareo.
Risk of
recurrent stillbirth: systematic review and meta-analysis.BMJ 2015;350:h3080. Research article per determinare il rischio di ricorrenza di
natimortalità mediante una meta-analisi di coorti (13) e studi caso-controllo
(3). Risulta un rischio 5 volte maggiore di natimortalità rispetto ai controlli
nelle donne che avevano già avuto una gravidanza così esitata, rischio che
rimane dopo aver escluso fattori confondenti; nel caso di natimortalità da
cause non note il rischio di ricorrenza potrebbe non essere elevato, anche se
in realtà non vi sono dati sufficienti per questa conclusione. Non c’è accordo
sulle cause della ricorrenza.
L’editoriale
che accompagna l’articolo (Protecting families from recurrent stillbirth. BMJ
2015;350:h3262) sottotitola:
“All pregnancies that follow a stillbirth should be managed as high risk”. Come
peraltro suggeriscono le raccomandazioni del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists UK.
Excluding the bifid uvula in
children with speech impairment. BMJ
2015;350:h3362. Lettera relativa ad un articolo (Identifying and managing common childhood language and
speech impairments. BMJ 2015;350:h2318) in cui si sottolinea (nella
lettera) che nella valutazione di un difetto di parola nei bambini va eseguita
di routine un accurato esame visivo del palato duro e molle, in quanto difetti palatini
possono contribuire alle difficoltà di parola. Sia la schisi del palato che la
schisi sottomucosa del palato sono accompagnate da vari gradi di bifidità
dell’ugola, anomalia comune (2% dei bambini, però solo lo 0.3% con schisi
totale dell’ugola). In caso di bifidità dell’ugola, se è presente nel bambino
anche un difetto di parola, è opportuno consultare lo specialista delle schisi
orali, perché è indispensabile la diagnosi precoce per una precoce ed
appropriate terapia.
IMMAGINI
Congenital
Adrenal Hyperplasia. NEJM 2015;372:e32. Neonato con genitali est ambigui
(ipertrofia clitoridea e delle grandi labbra e presenza di seno o invece
ipospadia con criptorchidismo) e tachicardia senza ipotensione arteriosa. Alta
potassiemia, bassa sodiemia, alto 17-idrossiprogesterone e testosterone. All’ecoaddome non testicoli ed iperplasia surrenalica
bilaterale. Cariotipo 46,XX. Diagnosi di Iperplasia congenita surrenalica con perdita di sali
da difetto di 21-idrossilasi. Cura: controllo degli elettroliti e terapia con
glucocorticoidi e mineralcorticoidi. Immagini del prima e dopo l’intervento
chirurgico.
Nevus
Comedonicus. NEJM 2015;373:2541. Nevo comedionano che è un amartoma
dell’unità pilo-sebacea. (quando l’hai visto poi lo riconosci, ndr).
Pachydermodactyly. BMJ 2015;350:h2889.
Utile in diagnosi differenziale.
CASO
CLINICO
Extremely large air
distension of the bowel. Lancet 2015;385:2399. Ragazza di
14 anni con considerevole distensione addominale sviluppatasi negli ultimi due
anni, sensazione di fastidio addominale, diarrea alternata a stipsi con due
precedenti episodi di subocclusione risoltisi con il ricorso a un lassativo.
Alla Rx oltre alla distensione colica molti segni di livelli idroaerei e non
aria nel retto o nel canale anale (c’è un’immagine, diagnosi quasi fatta, ndr).
All’intervento chirurgico nessuna ostruzione meccanica (sintomatologia da due
anni! ndr), quindi praticata un’ileostomia e fatte biopsie della parete colica
e rettale. E la diagnosi.
Inherited
chromosomally integrated human herpesvirus 6 as a predisposing risk factor for
the development of angina pectoris. PNAS 2015;112:8058. I virus HHV-6A e HHV-6B appartengono alla sottofamiglia β
del virus erpetico, che causano la rosolia e l’esantema subitum, hanno la
caratteristica unica di integrare il loro genoma nel genoma umano a livello dei
telomeri dei vari cromosomi. Se l’inserimento avviene nelle cellule germinali
vengono trasmessi in modo mendeliano, condizione chiamata HHV-6
cromosomicamente integrato ereditario (iciHHV-6). I risultati di questo studio
di popolazione (quasi 20.000 persone di 40-69 anni) depongono per una maggior
prevalenza (x3) di angina nei portatori di iciHHV-6 rispetto ai negativi ed
hanno telomeri significativamente più corti rispetto ai controlli, fatto che
potrebbe esserne il meccanismo patogenetico.
STATISICAL
QUESTION
A comparison of sampling
error and standard error. BMJ 2015;350:h3577. Si è voluto misurare l’impatto
della dieta e dell’attività fisica sul peso di persone sovrappeso. Ricerca
multicentrica randomizzata con interventi personalizzati sul programma di
controllo del peso somministrati per un periodo di 12 mesi, ai controlli dato
un libretto da leggersi. Partecipanti da 50 a 74 anni sottoposti a colonscopia
per test positivo al sangue occulto nelle feci e diagnosi istopatologica di
adenoma. Totale 329 partecipanti: 163 intervento e 166 controlli. Outcome
primario: modifiche del peso in 12 mesi con dati ottenuti da 148 casi del
gruppo che ha ricevuto interventi personalizzati e 157 controlli. Nel primo
gruppo il peso medio perso è stato di 3.5 kg (IC 95% 2.7-4.3; errore standard
0.4) vs 0.78 kg (0.19-1.38; 0.30) dei controlli. Quindi si è registrata un
significativa riduzione del peso nei soggetti che avevano ricevuto un
intervento personalizzato rispetto ai controlli (che si sono letti il libretto illustrativo),
con un potenziale effetto benefico sul rischio di cancro colorettale.
Which
of the following statements, if any, are true?
a)
The sample estimates were prone to sampling error;
b)
Sampling error would have occurred as a result of taking a sample from the
population;
c)
The standard error of the mean weight loss for a treatment group provided a
measure of the accuracy of the sample mean as an estimate for the population
parameter;
d)
Generally, the size of the standard error for a treatment group would be
expected to increase if sample size increased.
Risposte
giuste alla fine.
ETICA
New consent requirements for newborn screening raise
concerns. Nature Medicine 2015;21:542. In
USA dal 16 Marzo 2015 il Newborn Screening Saves
Lives Reauthorization Act considera, a differenza del passato, come ricerca
l’uso del campione di sangue dei neonati conservato su carta bibula per lo
screening di alcune malattie (quelle che “may not be discernible by eye”), e
quindi la necessità in quanto ricerca di uno specifico consenso informato. E
gli istituti pubblici di ricerca USA che finanziano i progetti devono attenersi
a tale regola. In passato tali campioni sono stati conservati per anni ed utilizzati
per vari progetti, viene citato uno studio epidemiologico del 2014 che ha
consentito di stimare la prevalenza della SCID quasi doppia, 1.58.000 nati,
rispetto a quanto risultava da altri studi. E conoscere ad es. la prevalenza di
una malattia diagnosticabile alla nascita può essere uno dei motivi per
inserirla o meno nella lista delle malattie da sottoporre a screening. In
alcuni stati è stato adottato un complesso sistema con counseling prenatale,
quando le donne sono più ricettive, in modo da prepararle a dare il consenso
adeguato per lo screening neonatale. Ma, a differenza di quanto succede per il
classico screening prenatale, questo richiede tempo e personale preparato.
EPIGENETICA
Editoriale e articoli sulla
riprogrammazione epigenetica nelle cellule germinali umane.
Forget the
Parents: Epigenetic Reprogramming in Human Germ Cells. Cell 2015:161:1248.
DNA
Demethylation Dynamics in the Human Prenatal Germline. Pg. 1425.
The
Transcriptome and DNA Methylome Landscapes of Human Primordial Germ Cells. Pg.
1437.
A Unique Gene
Regulatory Network Resets the Human Germline Epigenome for Development. Pg. 1453. Il trascrittoma e il metiloma del DNA nelle cellule
germinali primordiali mostrano che i geni della pluripotenza e i geni specifici
della linea germinale sono espressi simultaneamente nelle stesse singole
cellule. La cancellazione della metilazione del DNA crea un genoma germinale
ipometilato, anche se alcuni loci associati a malattie metaboliche e
neurologiche resistono alla riprogrammazione e sono quindi candidati
all’eredità epigenetica transgenerazionale.
TERAPIA TRADIZIONALE,
GENICA/CELLULE STAMINALI
Genetics in
medicine—progress and pitfalls. Lancet 2015;385:2223. Editoriale
sulla Medicina di precisione. La prima parte dedicata alla questione
dell’eticità di applicare il genome editing della linea germinale nell’uomo. La
Casa Bianca ha decretato che tale tecnica non può più essere applicata nella
ricerca biomedica in USA fino a quando non ne saranno risolti gli aspetti etici
e di sicurezza.
E
poi commenta due articoli pubblicati sullo stesso fascicolo di come la ricerca
genomica migliori il risultato dell’intervento medico prevedendo le risposte
individuali al trattamento. Uno attribuisce il rischio genetico (27 varianti
associate a malattia coronarica incidente o ricorrente) che consente di
individuare le persone ad alto rischio che traggono maggior beneficio della
terapia con statine (Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of
statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials. Pg.
2264). Il
secondo, di farmacogenetica, paragona l’effetto anticoagulante della warfarina,
il farmaco anticoagulante più comunemente usato, rispetto al farmaco di ultima
generazione edoxaban in base al genotipo. I partecipanti alla sperimentazione (ClinicalTrials.gov, number NCT00781391) sono stati suddivisi in base ai
risultati dell’analisi genetica (varianti
di CYP2C9 e VKORC1) come
normali, sensibili, altamente sensibili alla warfarina.
Coloro
che risultavano più sensibili erano più a rischio di complicanze emorragiche in
terapia warfarinica rispetto a coloro che dimostravano avere una risposta
normale e la complicazione emorragica è risultata minore con l’edoxaban
rispetto alla warfarina. Portando a concludere che il primo farmaco è da
preferirsi nel caso di alta sensibilità (Genetics and the clinical response to warfarin and
edoxaban: findings from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Pg 2280).
Vedi anche i commenti Pharmacogenomic testing and response to warfarin. Pg. 2231 e Statin treatment: can genetics sharpen the focus? Pg. 2227.
Eliglustat for Gaucher’s
disease: trippingly on the tongue. Lancet 2015;385:2338. Commento dei risultati di una sperimentazione clinica sulla terapia
della m. Gaucher 1, forma non neurologica (1:20.000-
50.000 bambini nella popolazione generale, 1:450-1.000 negli ebrei askenaziti) pubblicato sullo stesso fascicolo con il confronto tra la terapia con
infusione di un ricombinante della ß-glucosidasi
acida umana (imiglucerasi) e un farmaco orale che è un inibitore della sintesi
di una glicosfingolipide (glucosilceramide) accumulato in questa malattia (Eliglustat compared with imiglucerase
in patients with Gaucher’s disease type 1 stabilised on enzyme replacement
therapy: a phase 3, randomised, open-label, non-inferiority trial. Pg. 2355).
La terapia enzimatica sostitutiva è efficace ma va somministrata endovena ogni
15 gg, in alcuni paesi come UK può anche essere fatta a domicilio. In questa
sperimentazione si è voluto verificare se pz adulti con m. Gaucher 1 ben
stabilizzati con la terapia enzimatica possono passare ad un farmaco orale. I
risultati sono positivi con il buon mantenimento ematologico e con il
mantenimento delle dimensioni degli organi addominali, quindi una buona opzione
terapeutica (sperimentazione con fondi Genzyme)(Ndr: costi:
solo il commento ne fa un breve cenno, ma senza entrare nel merito, costi che
sono però spaventosi (300.000 $/anno/persona)(Spigolature
Ottobre 2014: Gaucher’s disease oral
therapy gets nod from FDA. Nature
Biotechnology 2014;32:970).
Design challenges for
stimulation trials of Tourette’s syndrome. Lancet Neurology 2015;14:563. Commento e risultati di una sperimentazione clinica sullo stesso
fascicolo (Bilateral globus pallidus
stimulation for severe Tourette’s. syndrome: a double-blind, randomised
crossover trial.Pg. 595) su pz con s. Tourette (#137580, s. con Tic cronici
motori) farmacoresistenti mediante stimolazione anteromediale del globo pallido
interno. La conclusione: tecnica con profilo di sicurezza accettabile che
produce significativi miglioramenti della gravità dei tic.
Gene therapy trial for
cystic fibrosis shows modest benefits. BMJ 2015;350:h3608. Commento di
una pubblicazione (Alton EW et al. Repeated
nebulisation of non-viral CFTRgene therapy in patients with cystic fibrosis: a
randomised, double blind, placebo controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med 3July 2015)(non ho il pdf) in cui nell’ambito di una sperimentazione
clinica di terapia genica (ClinicalTrials.gov,
number NCT01621867) si
dimostrano alcuni, anche se non
significativi, effetti benefici in pz con Fibrosi cistica. Rispetto alla
terapia con vettore virale, che può essere somministrato solo una volta per evitare
la risposta immunitaria, questo modo di somministrazione (nebulizzazione di un complesso
liposoma-plasmide che esprime il gene CFTR) (pGM169/GL67A) è stato ripetuto
ogni mese (40m’ di somministrazione). Sono stati osservati benefici sulla
funzione polmonare (capacità vitale forzata) in buona parte dei pz (mx 6.5%) soprattutto
nei pz con maggior compromissione respiratoria e senza effetti collaterali.
Una prova di principio che fa ben
sperare nella terapia genica in questa frequente e grave patologia.
BIOLOGIA
SnapShot:
Motile Cilia. Cell 2015;162:224.
Come sempre magistrale istantanea delle cilia mobili che sono organelli lunghi
e sottili che protrudono dalla superficie cellulare e che hanno movimenti
ritmici con un ruolo nella funzione negli spostamenti cellulari o di organismi e
nello spostare uno strato di fluido o piccole particelle in una certa
direzione. Nei vertebrati hanno varie funzioni e quando questa è alterata si
producono malattie genetiche come la Discinesia ciliare primitiva (s.
Kartagener) o acquisite come la Malattia ostruttiva polmonare cronica.
ZIBALDONE
Did good genes help people outlast
brutal Leningrad siege? Science 2015;348:1068.
Interessante domanda: è merito dei geni essere sopravvissuti all’assedio di
Leningrado (San Pietroburgo ora) da parte delle truppe tedesche e finlandesi
nel 1941? Sono rimasti intrappolati 3 milioni di abitanti per 872 giorni e per
mancanza di cibo e malattie ne sono morti 1.1 milioni. Il 29% dei
sopravvissuti negli anni successive ha
sviluppato diabete (contro il 3-4% della popolazione generale). I primi risultati
dello studio, iniziato 6 anni fa e che sta proseguendo, sono stati pubblicati
in una rivista russa. Di 206 sopravvissuti paragonati con 139 controlli sono
stati studiati 5 geni del metabolismo del glucosio e dei lipidi e si è
osservato che il 30% di questi ha più (30%) varianti dei controlli legate al
risparmio energetico in 3 dei 5 geni: uno codificante la proteina UCP3 (proteina
disaccoppiante) coinvolta nel sistema energetico cellulare e due codificanti
recettori attivati dai proliferatori dei perossisomi (PPARA e PPARD). I
risultati sono stati commentati e anche criticati da vari ricercatori in varie
parti del mondo. Ma il ricercatore principale, russo, intende proseguire e fare
una biobanca arruolando anche la suocera, che è una sopravvissuta all’assedio.
Hypoplastic left heart in
the 6500-year-old Detmold Child. Lancet 2015;385:2432. Il museo
statale Tedesco di Detmold (Renania settentrionale-Vestfalia) conserva una
mummia del periodo 4.504-4.457
BCE (prima dell’era attuale) ben
conservata di un bambino di circa 6 mesi trovata in sud America sottoposto ad
autopsia virtuale.
Alla TC sembrava che la causa di morte fosse un ampio difetto interatriale ma
con ulteriori tecniche di immagini si è visto un ampio atrio comune con
connessioni normali alla cava superiore ed inferiore, un ventricolo ds
ingrossato con arteria polmonare allargata, un ventricolo sn ipoplasico con un
piccolo difetto settale, atresia mitralica ed aortica ed aorta ipoplasica
connessa con le arterie coronarie. Sinora la più antica descrizione
dell’anatomia e fisiologia della sindrome da cuore sn ipoplasico risaliva al
1851.
Green spaces
and cognitive development in primary school children. PNAS 2015;112:7937. Curiosa ricerca in cui si è volute studiare l’effetto sullo
sviluppo cognitivo dei bambini di spazi verdi attorno alla casa, alla scuola e
negli spostamenti. Come atteso è stata documentata una correlazione positiva tra
dimensioni degli spazi, soprattutto della scuola, e risultati dei test
cognitivi computerizzati. Questo effetto è solo parzialmente dovuto alla
riduzione dell’inquinamento dell’aria.
(Da
far leggere ai nostri amministratori dei beni pubblici, ma forse è meglio che
non sappiano perché credo che preferiscano avere elettori non troppo
intelligenti, ndr).
Scientists blamed for olive-tree ruin. Nature 2015;522:13. La magistratura italiana sta indagando sull’accusa
fatta a ricercatori italiani di avere introdotto in Puglia un batterio, la
Xylella fastidiosa, che sta
distruggendo gli ulivi pugliesi. Il batterio è endemico nel continente
americano (California, Brasile, Costa Rica), ma non presente in Europa sino
all’Ottobre 2013 quando è stato identificato a Bari come causa dell’epidemia
pugliese. L’accusa sostiene che la Xylella è stata portata dai ricercatori
dalla California per un workshop europeo presso l’Ist. Mediterraneo di Bari. Una
delle persone che accusano i ricercatori di questa epidemia, in un’intervista a
“Famiglia Cristiana” pone il dubbio che la Xylella sia addirittura stata
diffusa deliberatamente. Ma sia i ricercatori pugliesi che le società
scientifiche di Agricoltura sostengono che le accuse sono ridicole e senza
alcuna base scientifica (ad es. il ceppo di Xylella usato nel workshop è
diverso da quello trovato nelle piante pugliesi). Ma non tutto viene per nuocere,
perché la Puglia ha già messo a disposizione 2 milioni di euro per la ricerca
su questo batterio. E anche lo stato Italiano e le agenzie per la ricerca
europea hanno promesso fondi.
Opinion: What makes things humorous. PNAS 2015;112:7105.
Già, cosa rende le cose umoristiche? L’Opinione, per sottolineare quanti
possano essere i punti di vista, comincia con la metafora dei ciechi che
tentano di definire come sia fatto un elefante, ma la prospettiva di ciascuno è
diversa perché uno tocca la proboscide, l’altro in tronco, l’altro ancora la
coda. E così dopo 2.500 anni che si tenta di studiare l’umorismo gli scienziati
hanno prospettive diverse di quello che rende tale una cosa. Vengono presentate
3 prospettive ma nessuna è in grado di spiegare perché il solletico, il
comportamento folle, i giochi di parole, assurdità e sitcom (ma chi ride
vedendo una sitcom? Ndr) sono in grado di essere umoristiche. Una prospettiva
discute il rafforzamento negativo dell’umorismo. La seconda dice che se si
passa da una condizione stressante, ansiogena ad una pacificante si produce
umorismo (chiedere ad una persona di fare il prelievo di sangue dal fegato di
un ratto e poi scopre che si tratta di un pupazzo). La terza prospettiva riconcilia un po’ le due
precedenti associando l’umorismo ad interpretazioni conflittuali, ambigue o
incongrue. Come una frase che può essere interpretata in modi differenti ed
opposti, come i giochi di parole. Secondo i neuroscienziati la percezione
dell’umore corrisponde all’attivazione di aree cerebrali associate alla
percezione di incongruità, come la giunzione temporo-occipitale. L’integrazione
delle tre prospettive suggerisce che c’è umorismo quando: 1. qualcosa sembra
pericoloso, negativo o sbagliato, 2. le cose sembrano tranquille, accettabili,
giuste e 3. ambedue contemporanee. La sensazione di umorismo è altamente
soggettiva, variando da persona a persona e da cultura a cultura, con più
esempi: una sonora flatulenza nel corso di una cena formale scandalizza la
madre che la considera un’inaccettabile trasgressione sociale (non benigna),
diverte l’adolescente che deve ancora interiorizzare le norme dell’etichetta
previste da una tal cena (violazione benigna) e non ha alcun effetto sul
bambino piccolo che non sa che queste cose non si fanno (nessuna violazione). Per
le differenze culturali l’esempio è quello delle vignette su Maometto. Condivisibile la chiusura: Enhancing
people’s ability to produce and appreciate humor would greatly benefit
relationships and well-being, not to mention a lot of bad sitcoms.
Adolescent bullying linked
to depression in early adulthood. BMJ 2015;350:2694. Quando la
persona non fa parte del gruppo subisce il bullismo di razza, omofobo o per
molte altre ragioni. L’effetto può indurre in chi ne è vittima di alterato
sviluppo psico-sociale nell’adolescenza e in età adulta di depressione (Peer victimisation during adolescence and its impact on
depression in early adulthood: a prospective cohort study in the United
Kingdom. BMJ 2015;350:h2469).
Smoking rates among pregnant
women fall to all time low of 11%. BMJ 2015;350:h3335. Era
del 12%
negli anni 2012-13 e 15% nel 2006-07. Con ampie variazioni regionali, con Londra
con valori molto bassi. Sempre, come ben sappiamo, una questione culturale;
quindi uno stimolo ad intervenire soprattutto su persone di aree depresse.
Endgame statistico:
A, b,
c sono
vere, ,mentre d è falsa.
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